nature.com ని సందర్శించినందుకు ధన్యవాదాలు. మీరు ఉపయోగిస్తున్న బ్రౌజర్ వెర్షన్ పరిమిత CSS మద్దతును కలిగి ఉంది. ఉత్తమ అనుభవం కోసం, మీరు తాజా బ్రౌజర్ వెర్షన్‌ను ఉపయోగించాలని మేము సిఫార్సు చేస్తున్నాము (లేదా ఇంటర్నెట్ ఎక్స్‌ప్లోరర్‌లో అనుకూలత మోడ్‌ను ఆఫ్ చేయండి). అదనంగా, నిరంతర మద్దతును నిర్ధారించడానికి, ఈ సైట్ శైలులు లేదా జావాస్క్రిప్ట్‌ను కలిగి ఉండదు.
సింథాన్ 3-(ఆంత్రాసెన్-9-yl)-2-సైనోయాక్రిలాయిల్ క్లోరైడ్ 4 ను సంశ్లేషణ చేసి, వివిధ నైట్రోజన్ న్యూక్లియోఫైల్స్‌తో దాని ప్రతిచర్య ద్వారా వివిధ రకాల అత్యంత చురుకైన హెటెరోసైక్లిక్ సమ్మేళనాలను సంశ్లేషణ చేయడానికి ఉపయోగించారు. ప్రతి సంశ్లేషణ చేయబడిన హెటెరోసైక్లిక్ సమ్మేళనం యొక్క నిర్మాణాన్ని స్పెక్ట్రోస్కోపిక్ మరియు ఎలిమెంటల్ విశ్లేషణ ఉపయోగించి పూర్తిగా వర్గీకరించారు. పదమూడు నవల హెటెరోసైక్లిక్ సమ్మేళనాలలో పది బహుళ ఔషధ-నిరోధక బ్యాక్టీరియా (MRSA) కు వ్యతిరేకంగా ప్రోత్సాహకరమైన సామర్థ్యాన్ని చూపించాయి. వాటిలో, 6, 7, 10, 13b, మరియు 14 సమ్మేళనాలు 4 సెం.మీ.కు దగ్గరగా ఉన్న నిరోధక మండలాలతో అత్యధిక యాంటీ బాక్టీరియల్ చర్యను చూపించాయి. అయితే, MRSA నిరోధకతకు కీలక లక్ష్యంగా ఉన్న పెన్సిలిన్-బైండింగ్ ప్రోటీన్ 2a (PBP2a) కు సమ్మేళనాలు విభిన్న బైండింగ్ అనుబంధాలను కలిగి ఉన్నాయని మాలిక్యులర్ డాకింగ్ అధ్యయనాలు వెల్లడించాయి. 7, 10 మరియు 14 వంటి కొన్ని సమ్మేళనాలు సహ-స్ఫటికీకరించిన క్వినజోలినోన్ లిగాండ్‌తో పోలిస్తే PBP2a యొక్క క్రియాశీల ప్రదేశంలో అధిక బైండింగ్ అనుబంధం మరియు పరస్పర స్థిరత్వాన్ని చూపించాయి. దీనికి విరుద్ధంగా, 6 మరియు 13b సమ్మేళనాలు తక్కువ డాకింగ్ స్కోర్‌లను కలిగి ఉన్నాయి, కానీ ఇప్పటికీ గణనీయమైన యాంటీ బాక్టీరియల్ చర్యను ప్రదర్శించాయి, సమ్మేళనం 6 అత్యల్ప MIC (9.7 μg/100 μL) మరియు MBC (78.125 μg/100 μL) విలువలను కలిగి ఉంది. డాకింగ్ విశ్లేషణ హైడ్రోజన్ బంధం మరియు π-స్టాకింగ్‌తో సహా కీలక పరస్పర చర్యలను వెల్లడించింది, ముఖ్యంగా Lys 273, Lys 316 మరియు Arg 298 వంటి అవశేషాలతో, ఇవి PBP2a యొక్క క్రిస్టల్ నిర్మాణంలో సహ-స్ఫటికీకరించిన లిగాండ్‌తో సంకర్షణ చెందుతున్నట్లు గుర్తించబడ్డాయి. PBP2a యొక్క ఎంజైమాటిక్ కార్యకలాపాలకు ఈ అవశేషాలు చాలా అవసరం. ఈ ఫలితాలు సంశ్లేషణ చేయబడిన సమ్మేళనాలు ఆశాజనకమైన MRSA మందులుగా పనిచేస్తాయని సూచిస్తున్నాయి, ప్రభావవంతమైన చికిత్సా అభ్యర్థులను గుర్తించడానికి బయోఅస్సేలతో మాలిక్యులర్ డాకింగ్‌ను కలపడం యొక్క ప్రాముఖ్యతను హైలైట్ చేస్తాయి.
ఈ శతాబ్దపు మొదటి కొన్ని సంవత్సరాలలో, పరిశోధన ప్రయత్నాలు ప్రధానంగా అందుబాటులో ఉన్న ప్రారంభ పదార్థాలను ఉపయోగించి యాంటీమైక్రోబయల్ కార్యకలాపాలతో అనేక వినూత్న హెటెరోసైక్లిక్ వ్యవస్థల సంశ్లేషణ కోసం కొత్త, సరళమైన విధానాలు మరియు పద్ధతులను అభివృద్ధి చేయడంపై దృష్టి సారించాయి.
అక్రిలోనిట్రైల్ భాగాలు అనేక ముఖ్యమైన హెటెరోసైక్లిక్ వ్యవస్థల సంశ్లేషణకు ముఖ్యమైన ప్రారంభ పదార్థాలుగా పరిగణించబడతాయి ఎందుకంటే అవి అధిక రియాక్టివ్ సమ్మేళనాలు. అంతేకాకుండా, 2-సైనోయాక్రిలోయిల్ క్లోరైడ్ ఉత్పన్నాలు ఇటీవలి సంవత్సరాలలో ఔషధ ఇంటర్మీడియట్‌లు1,2,3, యాంటీ-హెచ్‌ఐవి పూర్వగాములు, యాంటీవైరల్, యాంటీక్యాన్సర్, యాంటీ బాక్టీరియల్, యాంటిడిప్రెసెంట్ మరియు యాంటీఆక్సిడెంట్ ఏజెంట్లు4,5,6,7,8,9,10 వంటి ఔషధ అనువర్తనాల రంగంలో ముఖ్యమైన ఉత్పత్తుల అభివృద్ధి మరియు సంశ్లేషణ కోసం విస్తృతంగా ఉపయోగించబడుతున్నాయి. ఇటీవల, ఆంత్రాసిన్ మరియు దాని ఉత్పన్నాల యొక్క జీవసంబంధమైన సామర్థ్యం, ​​వాటి యాంటీబయాటిక్, యాంటీక్యాన్సర్11,12, యాంటీ బాక్టీరియల్13,14,15 మరియు క్రిమిసంహారక లక్షణాలు16,17, చాలా దృష్టిని ఆకర్షించాయి18,19,20,21. అక్రిలోనిట్రైల్ మరియు ఆంత్రాసిన్ భాగాలను కలిగి ఉన్న యాంటీమైక్రోబయల్ సమ్మేళనాలు బొమ్మలు 1 మరియు 2లో చూపబడ్డాయి.
ప్రపంచ ఆరోగ్య సంస్థ (WHO) (2021) ప్రకారం, యాంటీమైక్రోబయల్ రెసిస్టెన్స్ (AMR) అనేది ఆరోగ్యానికి మరియు అభివృద్ధికి ప్రపంచవ్యాప్త ముప్పు22,23,24,25. రోగులను నయం చేయలేము, ఫలితంగా ఎక్కువ కాలం ఆసుపత్రిలో ఉండాల్సి వస్తుంది మరియు ఖరీదైన మందుల అవసరం ఏర్పడుతుంది, అలాగే మరణాలు మరియు వైకల్యం పెరుగుతుంది. ప్రభావవంతమైన యాంటీమైక్రోబయాల్స్ లేకపోవడం తరచుగా వివిధ ఇన్ఫెక్షన్లకు చికిత్స వైఫల్యానికి దారితీస్తుంది, ముఖ్యంగా కీమోథెరపీ మరియు ప్రధాన శస్త్రచికిత్సల సమయంలో.
ప్రపంచ ఆరోగ్య సంస్థ 2024 నివేదిక ప్రకారం, మెథిసిలిన్-రెసిస్టెంట్ స్టెఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA) మరియు E. కోలి ప్రాధాన్యత గల వ్యాధికారకాల జాబితాలో చేర్చబడ్డాయి. రెండు బ్యాక్టీరియాలు అనేక యాంటీబయాటిక్‌లకు నిరోధకతను కలిగి ఉంటాయి, కాబట్టి అవి చికిత్స చేయడానికి మరియు నియంత్రించడానికి కష్టతరమైన ఇన్ఫెక్షన్‌లను సూచిస్తాయి మరియు ఈ సమస్యను పరిష్కరించడానికి కొత్త మరియు ప్రభావవంతమైన యాంటీమైక్రోబయల్ సమ్మేళనాలను అభివృద్ధి చేయవలసిన అవసరం ఉంది. ఆంత్రాసిన్ మరియు దాని ఉత్పన్నాలు గ్రామ్-పాజిటివ్ మరియు గ్రామ్-నెగటివ్ బ్యాక్టీరియా రెండింటిపై పనిచేయగల ప్రసిద్ధ యాంటీమైక్రోబయాల్స్. ఆరోగ్యానికి ప్రమాదకరమైన ఈ వ్యాధికారకాలను ఎదుర్కోగల కొత్త ఉత్పన్నాన్ని సంశ్లేషణ చేయడం ఈ అధ్యయనం యొక్క లక్ష్యం.
ప్రపంచ ఆరోగ్య సంస్థ (WHO) అనేక బాక్టీరియా వ్యాధికారకాలు బహుళ యాంటీబయాటిక్‌లకు నిరోధకతను కలిగి ఉన్నాయని నివేదిస్తుంది, వీటిలో మెథిసిలిన్-రెసిస్టెంట్ స్టెఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA), ఇది సమాజం మరియు ఆరోగ్య సంరక్షణ సెట్టింగులలో సంక్రమణకు సాధారణ కారణం. MRSA ఇన్ఫెక్షన్లు ఉన్న రోగులు ఔషధ-అనుకూల ఇన్ఫెక్షన్లు ఉన్నవారి కంటే 64% ఎక్కువ మరణాల రేటును కలిగి ఉన్నారని నివేదించబడింది. అదనంగా, E. coli ప్రపంచ ప్రమాదాన్ని కలిగిస్తుంది ఎందుకంటే కార్బపెనెం-రెసిస్టెంట్ ఎంటరోబాక్టీరియాసియే (అంటే, E. coli) కు వ్యతిరేకంగా రక్షణ యొక్క చివరి వరుస కొలిస్టిన్, కానీ కొలిస్టిన్-రెసిస్టెంట్ బ్యాక్టీరియా ఇటీవల అనేక దేశాలలో నివేదించబడింది. 22,23,24,25
అందువల్ల, ప్రపంచ ఆరోగ్య సంస్థ యాంటీమైక్రోబయల్ రెసిస్టెన్స్‌పై గ్లోబల్ యాక్షన్ ప్లాన్26 ప్రకారం, కొత్త యాంటీమైక్రోబయాల్స్‌ను కనుగొనడం మరియు సంశ్లేషణ చేయడం అత్యవసరం. యాంటీ బాక్టీరియల్27, యాంటీ ఫంగల్28, యాంటీ క్యాన్సర్29 మరియు యాంటీఆక్సిడెంట్30 ఏజెంట్లుగా ఆంత్రాసిన్ మరియు అక్రిలోనిట్రైల్ యొక్క గొప్ప సామర్థ్యాన్ని అనేక ప్రచురించిన పత్రాలలో హైలైట్ చేశారు. ఈ విషయంలో, ఈ ఉత్పన్నాలు మెథిసిలిన్-రెసిస్టెంట్ స్టెఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA)కు వ్యతిరేకంగా ఉపయోగించడానికి మంచి అభ్యర్థులు అని చెప్పవచ్చు.
మునుపటి సాహిత్య సమీక్షలు ఈ తరగతులలో కొత్త ఉత్పన్నాలను సంశ్లేషణ చేయడానికి మమ్మల్ని ప్రేరేపించాయి. అందువల్ల, ప్రస్తుత అధ్యయనం ఆంత్రాసిన్ మరియు అక్రిలోనిట్రైల్ భాగాలను కలిగి ఉన్న నవల హెటెరోసైక్లిక్ వ్యవస్థలను అభివృద్ధి చేయడం, వాటి యాంటీమైక్రోబయల్ మరియు యాంటీ బాక్టీరియల్ సామర్థ్యాన్ని అంచనా వేయడం మరియు మాలిక్యులర్ డాకింగ్ ద్వారా పెన్సిలిన్-బైండింగ్ ప్రోటీన్ 2a (PBP2a) తో వాటి సంభావ్య బైండింగ్ పరస్పర చర్యలను పరిశోధించడం లక్ష్యంగా పెట్టుకుంది. మునుపటి అధ్యయనాల ఆధారంగా, ప్రస్తుత అధ్యయనం శక్తివంతమైన PBP2a నిరోధక కార్యకలాపాలతో ఆశాజనకమైన యాంటీమెథిసిలిన్-నిరోధక స్టెఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA) ఏజెంట్లను గుర్తించడానికి హెటెరోసైక్లిక్ వ్యవస్థల సంశ్లేషణ, జీవ మూల్యాంకనం మరియు గణన విశ్లేషణను కొనసాగించింది31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
మా ప్రస్తుత పరిశోధన ఆంత్రాసిన్ మరియు అక్రిలోనిట్రైల్ భాగాలను కలిగి ఉన్న నవల హెటెరోసైక్లిక్ సమ్మేళనాల సంశ్లేషణ మరియు యాంటీమైక్రోబయల్ మూల్యాంకనంపై దృష్టి పెడుతుంది. 3-(ఆంత్రాసెన్-9-yl)-2-సైనోయాక్రిలాయ్ల్ క్లోరైడ్ 4 ను తయారు చేసి, నవల హెటెరోసైక్లిక్ వ్యవస్థల నిర్మాణానికి బిల్డింగ్ బ్లాక్‌గా ఉపయోగించారు.
వర్ణపట డేటాను ఉపయోగించి సమ్మేళనం 4 యొక్క నిర్మాణాన్ని నిర్ణయించారు. 1H-NMR స్పెక్ట్రం 9.26 ppm వద్ద CH= ఉనికిని చూపించింది, IR స్పెక్ట్రం 1737 cm−1 వద్ద కార్బొనిల్ సమూహం మరియు 2224 cm−1 వద్ద సైనో సమూహం ఉనికిని చూపించింది మరియు 13CNMR స్పెక్ట్రం కూడా ప్రతిపాదిత నిర్మాణాన్ని నిర్ధారించింది (ప్రయోగాత్మక విభాగం చూడండి).
3-(ఆంత్రాసెన్-9-yl)-2-సైనోయాక్రిలాయ్ల్ క్లోరైడ్ 4 యొక్క సంశ్లేషణ 250, 41, 42, 53 అనే సుగంధ సమూహాలను ఇథనాలిక్ సోడియం హైడ్రాక్సైడ్ ద్రావణం (10%) తో జలవిశ్లేషణ చేయడం ద్వారా సాధించబడింది, దీని ద్వారా ఆమ్లాలు 354, 45, 56 గా మారాయి, తరువాత వాటిని నీటి స్నానంలో థియోనైల్ క్లోరైడ్‌తో చికిత్స చేయడం వలన అధిక దిగుబడి (88.5%) కలిగిన అక్రిలాయ్ల్ క్లోరైడ్ ఉత్పన్నం 4 గా లభించింది.
ఆశించిన యాంటీ బాక్టీరియల్ సామర్థ్యంతో కొత్త హెటెరోసైక్లిక్ సమ్మేళనాలను సృష్టించడానికి, వివిధ డైన్యూక్లియోఫైల్స్‌తో ఎసిల్ క్లోరైడ్ 4 యొక్క ప్రతిచర్య నిర్వహించబడింది.
యాసిడ్ క్లోరైడ్ 4 ను 0° వద్ద హైడ్రాజైన్ హైడ్రేట్‌తో ఒక గంట పాటు చికిత్స చేశారు. దురదృష్టవశాత్తు, పైరజోలోన్ 5 పొందలేకపోయింది. ఈ ఉత్పత్తి అక్రిలామైడ్ ఉత్పన్నం, దీని నిర్మాణం స్పెక్ట్రల్ డేటా ద్వారా నిర్ధారించబడింది. దీని IR స్పెక్ట్రం 1720 cm−1 వద్ద C=O, 2228 cm−1 వద్ద C≡N మరియు 3424 cm−1 వద్ద NH యొక్క శోషణ బ్యాండ్‌లను చూపించింది. 1H-NMR స్పెక్ట్రం 9.3 ppm వద్ద ఓలెఫిన్ ప్రోటాన్లు మరియు NH ప్రోటాన్‌ల మార్పిడి సింగిల్ట్ సిగ్నల్‌ను చూపించింది (ప్రయోగాత్మక విభాగం చూడండి).
రెండు మోల్స్ యాసిడ్ క్లోరైడ్ 4 ను ఒక మోల్ ఫినైల్హైడ్రాజైన్ తో చర్య జరిపి N-ఫెనిలాక్రిలోయిల్హైడ్రాజైన్ ఉత్పన్నం 7 ను మంచి దిగుబడితో (77%) అందించాయి (చిత్రం 5). 7 యొక్క నిర్మాణం ఇన్ఫ్రారెడ్ స్పెక్ట్రోస్కోపీ డేటా ద్వారా నిర్ధారించబడింది, ఇది 1691 మరియు 1671 cm−1 వద్ద రెండు C=O సమూహాల శోషణను, 2222 cm−1 వద్ద CN సమూహం యొక్క శోషణను మరియు 3245 cm−1 వద్ద NH సమూహం యొక్క శోషణను చూపించింది మరియు దాని 1H-NMR స్పెక్ట్రం 9.15 మరియు 8.81 ppm వద్ద CH సమూహం మరియు 10.88 ppm వద్ద NH ప్రోటాన్‌ను చూపించింది (ప్రయోగాత్మక విభాగం చూడండి).
ఈ అధ్యయనంలో, 1,3-డైన్యూక్లియోఫైల్స్‌తో ఎసిల్ క్లోరైడ్ 4 యొక్క ప్రతిచర్యను పరిశోధించారు. గది ఉష్ణోగ్రత వద్ద TEA ని బేస్‌గా తీసుకొని 1,4-డయాక్సేన్‌లో 2-అమినోపైరిడిన్‌తో ఎసిల్ క్లోరైడ్ 4 ను చికిత్స చేయడం వలన అక్రిలామైడ్ ఉత్పన్నం 8 లభించింది (చిత్రం 5), దీని నిర్మాణం స్పెక్ట్రల్ డేటాను ఉపయోగించి గుర్తించబడింది. IR స్పెక్ట్రా 2222 cm−1 వద్ద సైనో సాగే శోషణ బ్యాండ్‌లను, 3148 cm−1 వద్ద NH మరియు 1665 cm−1 వద్ద కార్బొనిల్‌ను చూపించింది; 1H NMR స్పెక్ట్రా 9.14 ppm వద్ద ఒలేఫిన్ ప్రోటాన్‌ల ఉనికిని నిర్ధారించింది (ప్రయోగాత్మక విభాగం చూడండి).
సమ్మేళనం 4 థియోరియాతో చర్య జరిపి పిరిమిడినెథియోన్ 9ని ఇస్తుంది; సమ్మేళనం 4 థియోసెమికార్బజైడ్‌తో చర్య జరిపి థియోపైరజోల్ ఉత్పన్నం 10ని ఇస్తుంది (చిత్రం 5). 9 మరియు 10 సమ్మేళనాల నిర్మాణాలు వర్ణపట మరియు మూలక విశ్లేషణ ద్వారా నిర్ధారించబడ్డాయి (ప్రయోగాత్మక విభాగం చూడండి).
టెట్రాజిన్-3-థియోల్ 11 ను థియోకార్బజైడ్ తో 1,4-డైన్యూక్లియోఫైల్ గా చర్య జరిపి తయారు చేశారు (చిత్రం 5), మరియు దాని నిర్మాణం స్పెక్ట్రోస్కోపీ మరియు మూలక విశ్లేషణ ద్వారా నిర్ధారించబడింది. పరారుణ వర్ణపటంలో, C=N బంధం 1619 cm−1 వద్ద కనిపించింది. అదే సమయంలో, దాని 1H-NMR స్పెక్ట్రం 7.78–8.66 ppm వద్ద సుగంధ ప్రోటాన్ల మల్టీప్లేట్ సిగ్నల్స్ మరియు 3.31 ppm వద్ద SH ప్రోటాన్లను నిలుపుకుంది (ప్రయోగాత్మక విభాగం చూడండి).
అక్రిలోయిల్ క్లోరైడ్ 4 1,2-డైమినోబెంజీన్, 2-అమినోథియోఫెనాల్, ఆంత్రానిలిక్ ఆమ్లం, 1,2-డయామినోఇథేన్ మరియు ఇథనోలమైన్‌లతో 1,4-డైన్యూక్లియోఫైల్స్‌గా చర్య జరిపి కొత్త హెటెరోసైక్లిక్ వ్యవస్థలను ఏర్పరుస్తుంది (13–16).
ఈ కొత్తగా సంశ్లేషణ చేయబడిన సమ్మేళనాల నిర్మాణాలు వర్ణపట మరియు మూలక విశ్లేషణ ద్వారా నిర్ధారించబడ్డాయి (ప్రయోగాత్మక విభాగం చూడండి). 2-హైడ్రాక్సీఫెనిలాక్రిలమైడ్ ఉత్పన్నం 17 ను 2-అమినోఫెనాల్‌తో డైన్యూక్లియోఫైల్‌గా చర్య ద్వారా పొందారు (చిత్రం 6), మరియు దాని నిర్మాణం వర్ణపట మరియు మూలక విశ్లేషణ ద్వారా నిర్ధారించబడింది. సమ్మేళనం 17 యొక్క పరారుణ వర్ణపటం C=O మరియు C≡N సంకేతాలు వరుసగా 1681 మరియు 2226 cm−1 వద్ద కనిపించాయని చూపించింది. అదే సమయంలో, దాని 1H-NMR స్పెక్ట్రం ఒలేఫిన్ ప్రోటాన్ యొక్క సింగిల్ట్ సిగ్నల్‌ను 9.19 ppm వద్ద నిలుపుకుంది మరియు OH ప్రోటాన్ 9.82 ppm వద్ద కనిపించింది (ప్రయోగాత్మక విభాగం చూడండి).
గది ఉష్ణోగ్రత వద్ద డయాక్సేన్‌ను ద్రావణిగా మరియు TEAను ఉత్ప్రేరకంగా ఒక న్యూక్లియోఫైల్ (ఉదా. ఇథైలమైన్, 4-టోలుయిడిన్ మరియు 4-మెథాక్సియానిలిన్) తో యాసిడ్ క్లోరైడ్ 4 యొక్క ప్రతిచర్య ఆకుపచ్చ స్ఫటికాకార అక్రిలామైడ్ ఉత్పన్నాలు 18, 19a, మరియు 19b లను అందించింది. 18, 19a, మరియు 19b సమ్మేళనాల ఎలిమెంటల్ మరియు స్పెక్ట్రల్ డేటా ఈ ఉత్పన్నాల నిర్మాణాలను నిర్ధారించింది (ప్రయోగాత్మక విభాగం చూడండి) (చిత్రం 7).
వివిధ సింథటిక్ సమ్మేళనాల యాంటీమైక్రోబయల్ కార్యకలాపాలను పరీక్షించిన తర్వాత, టేబుల్ 1 మరియు ఫిగర్ 8లో చూపిన విధంగా విభిన్న ఫలితాలు పొందబడ్డాయి (ఫిగర్ ఫైల్ చూడండి). పరీక్షించబడిన అన్ని సమ్మేళనాలు గ్రామ్-పాజిటివ్ బాక్టీరియం MRSAకి వ్యతిరేకంగా వివిధ స్థాయిల నిరోధాన్ని చూపించగా, గ్రామ్-నెగటివ్ బాక్టీరియం ఎస్చెరిచియా కోలి అన్ని సమ్మేళనాలకు పూర్తి నిరోధకతను చూపించింది. పరీక్షించబడిన సమ్మేళనాలను MRSAకి వ్యతిరేకంగా నిరోధ జోన్ యొక్క వ్యాసం ఆధారంగా మూడు వర్గాలుగా విభజించవచ్చు. మొదటి వర్గం అత్యంత చురుకైనది మరియు ఐదు సమ్మేళనాలను కలిగి ఉంది (6, 7, 10, 13b మరియు 14). ఈ సమ్మేళనాల నిరోధక జోన్ యొక్క వ్యాసం 4 సెం.మీ.కి దగ్గరగా ఉంది; ఈ వర్గంలో అత్యంత చురుకైన సమ్మేళనాలు 6 మరియు 13b సమ్మేళనాలు. రెండవ వర్గం మధ్యస్తంగా చురుకుగా ఉంది మరియు మరో ఐదు సమ్మేళనాలను కలిగి ఉంది (11, 13a, 15, 18 మరియు 19a). ఈ సమ్మేళనాల నిరోధక జోన్ 3.3 నుండి 3.65 సెం.మీ వరకు ఉంటుంది, సమ్మేళనం 11 3.65 ± 0.1 సెం.మీ. యొక్క అతిపెద్ద నిరోధ జోన్‌ను చూపుతుంది. మరోవైపు, చివరి సమూహంలో అతి తక్కువ యాంటీమైక్రోబయల్ చర్య (3 సెం.మీ కంటే తక్కువ) కలిగిన మూడు సమ్మేళనాలు (8, 17 మరియు 19b) ఉన్నాయి. చిత్రం 9 వివిధ నిరోధక మండలాల పంపిణీని చూపిస్తుంది.
పరీక్షించబడిన సమ్మేళనాల యాంటీమైక్రోబయల్ కార్యకలాపాల యొక్క మరింత పరిశోధనలో ప్రతి సమ్మేళనం కోసం MIC మరియు MBC యొక్క నిర్ధారణ ఉంటుంది. ఫలితాలు కొద్దిగా మారాయి (పట్టికలు 2, 3 మరియు చిత్రం 10లో చూపిన విధంగా (ఫిగర్ ఫైల్ చూడండి)), సమ్మేళనాలు 7, 11, 13a మరియు 15 స్పష్టంగా ఉత్తమ సమ్మేళనాలుగా తిరిగి వర్గీకరించబడ్డాయి. అవి అదే అత్యల్ప MIC మరియు MBC విలువలను కలిగి ఉన్నాయి (39.06 μg/100 μL). 7 మరియు 8 సమ్మేళనాలు తక్కువ MIC విలువలను (9.7 μg/100 μL) కలిగి ఉన్నప్పటికీ, వాటి MBC విలువలు ఎక్కువగా ఉన్నాయి (78.125 μg/100 μL). అందువల్ల, అవి గతంలో పేర్కొన్న సమ్మేళనాల కంటే బలహీనంగా పరిగణించబడ్డాయి. అయితే, ఈ ఆరు సమ్మేళనాలు పరీక్షించబడిన వాటిలో అత్యంత ప్రభావవంతమైనవి, ఎందుకంటే వాటి MBC విలువలు 100 μg/100 μL కంటే తక్కువగా ఉన్నాయి.
పరీక్షించబడిన ఇతర సమ్మేళనాలతో పోలిస్తే సమ్మేళనాలు (10, 14, 18 మరియు 19b) తక్కువ చురుకుగా ఉన్నాయి ఎందుకంటే వాటి MBC విలువలు 156 నుండి 312 μg/100 μL వరకు ఉన్నాయి. మరోవైపు, సమ్మేళనాలు (8, 17 మరియు 19a) అత్యధిక MBC విలువలను (వరుసగా 625, 625 మరియు 1250 μg/100 μL) కలిగి ఉన్నందున అవి తక్కువ ఆశాజనకంగా ఉన్నాయి.
చివరగా, పట్టిక 3 లో చూపిన సహన స్థాయిల ప్రకారం, పరీక్షించబడిన సమ్మేళనాలను వాటి చర్య విధానం ఆధారంగా రెండు వర్గాలుగా విభజించవచ్చు: బాక్టీరిసైడ్ ప్రభావం కలిగిన సమ్మేళనాలు (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) మరియు యాంటీ బాక్టీరియల్ ప్రభావం కలిగిన సమ్మేళనాలు (6, 13b, 14, 17, 19a). వాటిలో, 7, 11, 13a మరియు 15 సమ్మేళనాలు ప్రాధాన్యతనిస్తాయి, ఇవి చాలా తక్కువ సాంద్రత వద్ద (39.06 μg/100 μL) చంపే కార్యకలాపాలను ప్రదర్శిస్తాయి.
పరీక్షించిన పదమూడు సమ్మేళనాలలో పది యాంటీబయాటిక్-రెసిస్టెంట్ మెథిసిలిన్-రెసిస్టెంట్ స్టెఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA) కు వ్యతిరేకంగా సామర్థ్యాన్ని చూపించాయి. అందువల్ల, ఎక్కువ యాంటీబయాటిక్-రెసిస్టెంట్ వ్యాధికారకాలు (ముఖ్యంగా వ్యాధికారక గ్రామ్-పాజిటివ్ మరియు గ్రామ్-నెగటివ్ బ్యాక్టీరియాను కవర్ చేసే స్థానిక ఐసోలేట్లు) మరియు వ్యాధికారక ఈస్ట్‌లతో మరింత స్క్రీనింగ్ సిఫార్సు చేయబడింది, అలాగే ప్రతి సమ్మేళనం యొక్క భద్రతను అంచనా వేయడానికి సైటోటాక్సిక్ పరీక్షను సిఫార్సు చేయబడింది.
మెథిసిలిన్-రెసిస్టెంట్ స్టెఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA)లో పెన్సిలిన్-బైండింగ్ ప్రోటీన్ 2a (PBP2a) యొక్క నిరోధకాలుగా సంశ్లేషణ చేయబడిన సమ్మేళనాల సామర్థ్యాన్ని అంచనా వేయడానికి మాలిక్యులర్ డాకింగ్ అధ్యయనాలు నిర్వహించబడ్డాయి. PBP2a అనేది బ్యాక్టీరియా కణ గోడ బయోసింథసిస్‌లో పాల్గొనే కీలకమైన ఎంజైమ్, మరియు ఈ ఎంజైమ్ నిరోధం కణ గోడ నిర్మాణంలో జోక్యం చేసుకుంటుంది, చివరికి బ్యాక్టీరియా లైసిస్ మరియు కణ మరణానికి దారితీస్తుంది1. డాకింగ్ ఫలితాలు టేబుల్ 4లో జాబితా చేయబడ్డాయి మరియు అనుబంధ డేటా ఫైల్‌లో మరింత వివరంగా వివరించబడ్డాయి మరియు అనేక సమ్మేళనాలు PBP2aకి బలమైన బైండింగ్ అనుబంధాన్ని ప్రదర్శించాయని ఫలితాలు చూపిస్తున్నాయి, ముఖ్యంగా Lys 273, Lys 316 మరియు Arg 298 వంటి కీలక క్రియాశీల సైట్ అవశేషాలు. హైడ్రోజన్ బంధం మరియు π-స్టాకింగ్‌తో సహా పరస్పర చర్యలు సహ-స్ఫటికీకరించిన క్వినజోలినోన్ లిగాండ్ (CCL)కి చాలా పోలి ఉంటాయి, ఇది శక్తివంతమైన నిరోధకాలుగా ఈ సమ్మేళనాల సామర్థ్యాన్ని సూచిస్తుంది.
ఇతర గణన పారామితులతో పాటు, మాలిక్యులర్ డాకింగ్ డేటా, ఈ సమ్మేళనాల యొక్క గమనించిన యాంటీ బాక్టీరియల్ చర్యకు PBP2a నిరోధం కీలకమైన యంత్రాంగం అని గట్టిగా సూచించింది. డాకింగ్ స్కోర్‌లు మరియు రూట్ మీన్ స్క్వేర్ డివియేషన్ (RMSD) విలువలు బైండింగ్ అఫినిటీ మరియు స్థిరత్వాన్ని మరింతగా వెల్లడించాయి, ఈ పరికల్పనకు మద్దతు ఇస్తున్నాయి. టేబుల్ 4లో చూపిన విధంగా, అనేక సమ్మేళనాలు మంచి బైండింగ్ అఫినిటీని చూపించగా, కొన్ని సమ్మేళనాలు (ఉదా., 7, 9, 10, మరియు 14) కో-స్ఫటికీకరించిన లిగాండ్ కంటే ఎక్కువ డాకింగ్ స్కోర్‌లను కలిగి ఉన్నాయి, ఇవి PBP2a యొక్క క్రియాశీల సైట్ అవశేషాలతో బలమైన పరస్పర చర్యలను కలిగి ఉండవచ్చని సూచిస్తున్నాయి. అయితే, అత్యంత బయోయాక్టివ్ సమ్మేళనాలు 6 మరియు 13b ఇతర లిగాండ్‌లతో పోలిస్తే కొంచెం తక్కువ డాకింగ్ స్కోర్‌లను (వరుసగా -5.98 మరియు -5.63) చూపించాయి. బైండింగ్ అఫినిటీని అంచనా వేయడానికి డాకింగ్ స్కోర్‌లను ఉపయోగించగలిగినప్పటికీ, ఇతర అంశాలు (ఉదా., జీవ వాతావరణంలో లిగాండ్ స్థిరత్వం మరియు పరమాణు పరస్పర చర్యలు) కూడా యాంటీ బాక్టీరియల్ చర్యను నిర్ణయించడంలో కీలక పాత్ర పోషిస్తాయని ఇది సూచిస్తుంది. ముఖ్యంగా, అన్ని సంశ్లేషణ సమ్మేళనాల RMSD విలువలు 2 Å కంటే తక్కువగా ఉన్నాయి, వాటి డాకింగ్ భంగిమలు సహ-స్ఫటికీకరించిన లిగాండ్ యొక్క బైండింగ్ కన్ఫర్మేషన్‌తో నిర్మాణాత్మకంగా స్థిరంగా ఉన్నాయని నిర్ధారిస్తుంది, శక్తివంతమైన PBP2a నిరోధకాలుగా వాటి సామర్థ్యాన్ని మరింత సమర్థిస్తుంది.
డాకింగ్ స్కోర్‌లు మరియు RMS విలువలు విలువైన అంచనాలను అందించినప్పటికీ, ఈ డాకింగ్ ఫలితాలు మరియు యాంటీమైక్రోబయల్ కార్యకలాపాల మధ్య పరస్పర సంబంధం మొదటి చూపులో ఎల్లప్పుడూ స్పష్టంగా ఉండదు. PBP2a నిరోధం యాంటీమైక్రోబయల్ కార్యకలాపాలను ప్రభావితం చేసే కీలక కారకంగా బలంగా మద్దతు ఇవ్వబడినప్పటికీ, అనేక తేడాలు ఇతర జీవసంబంధమైన లక్షణాలు కూడా ముఖ్యమైన పాత్ర పోషిస్తాయని సూచిస్తున్నాయి. సమ్మేళనాలు 6 మరియు 13b అత్యధిక యాంటీమైక్రోబయల్ కార్యకలాపాలను చూపించాయి, 4 సెం.మీ. ఇన్హిబిషన్ జోన్ వ్యాసం మరియు అత్యల్ప MIC (9.7 μg/100 μL) మరియు MBC (78.125 μg/100 μL) విలువలు రెండూ, 7, 9, 10 మరియు 14 సమ్మేళనాలతో పోలిస్తే వాటి తక్కువ డాకింగ్ స్కోర్‌లు ఉన్నప్పటికీ. PBP2a నిరోధం యాంటీమైక్రోబయల్ కార్యకలాపాలకు దోహదం చేస్తున్నప్పటికీ, బ్యాక్టీరియా వాతావరణంలో ద్రావణీయత, జీవ లభ్యత మరియు పరస్పర డైనమిక్స్ వంటి అంశాలు కూడా మొత్తం కార్యకలాపాలను ప్రభావితం చేస్తాయని ఇది సూచిస్తుంది. చిత్రం 11 వాటి డాకింగ్ భంగిమలను చూపిస్తుంది, సాపేక్షంగా తక్కువ బైండింగ్ స్కోర్‌లతో కూడా, రెండు సమ్మేళనాలు ఇప్పటికీ PBP2a యొక్క కీలక అవశేషాలతో సంకర్షణ చెందగలవని, నిరోధక సముదాయాన్ని స్థిరీకరించగలవని సూచిస్తుంది. PBP2a నిరోధం గురించి మాలిక్యులర్ డాకింగ్ ముఖ్యమైన అంతర్దృష్టులను అందిస్తుండగా, ఈ సమ్మేళనాల యొక్క వాస్తవ-ప్రపంచ యాంటీమైక్రోబయల్ ప్రభావాలను పూర్తిగా అర్థం చేసుకోవడానికి ఇతర జీవసంబంధమైన అంశాలను పరిగణనలోకి తీసుకోవాలని ఇది హైలైట్ చేస్తుంది.
PBP2a (PDB ID: 4CJN) యొక్క క్రిస్టల్ నిర్మాణాన్ని ఉపయోగించి, మెథిసిలిన్-రెసిస్టెంట్ స్టెఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA) యొక్క పెన్సిలిన్-బైండింగ్ ప్రోటీన్ 2a (PBP2a) తో డాక్ చేయబడిన అత్యంత క్రియాశీల సమ్మేళనాలు 6 మరియు 13b యొక్క 2D మరియు 3D ఇంటరాక్షన్ మ్యాప్‌లను నిర్మించారు. ఈ మ్యాప్‌లు ఈ సమ్మేళనాల పరస్పర నమూనాలను తిరిగి డాక్ చేయబడిన కో-స్ఫటికీకరించిన క్వినజోలినోన్ లిగాండ్ (CCL) తో పోల్చి, హైడ్రోజన్ బంధం, π-స్టాకింగ్ మరియు అయానిక్ పరస్పర చర్యల వంటి కీలక పరస్పర చర్యలను హైలైట్ చేస్తాయి.
సమ్మేళనం 7 కి కూడా ఇదే విధమైన నమూనా గమనించబడింది, ఇది సాపేక్షంగా అధిక డాకింగ్ స్కోరు (-6.32) మరియు సమ్మేళనం 10 కి సమానమైన ఇన్హిబిషన్ జోన్ వ్యాసం (3.9 సెం.మీ.) చూపించింది. అయితే, దాని MIC (39.08 μg/100 μL) మరియు MBC (39.06 μg/100 μL) గణనీయంగా ఎక్కువగా ఉన్నాయి, ఇది యాంటీ బాక్టీరియల్ ప్రభావాన్ని ప్రదర్శించడానికి అధిక సాంద్రతలు అవసరమని సూచిస్తుంది. డాకింగ్ అధ్యయనాలలో సమ్మేళనం 7 బలమైన బైండింగ్ అనుబంధాన్ని చూపించినప్పటికీ, జీవ లభ్యత, సెల్యులార్ అప్‌టేక్ లేదా ఇతర భౌతిక రసాయన లక్షణాలు వంటి అంశాలు దాని జీవ సామర్థ్యాన్ని పరిమితం చేయవచ్చని ఇది సూచిస్తుంది. సమ్మేళనం 7 బాక్టీరిసైడ్ లక్షణాలను చూపించినప్పటికీ, సమ్మేళనాలు 6 మరియు 13b తో పోలిస్తే బ్యాక్టీరియా పెరుగుదలను నిరోధించడంలో ఇది తక్కువ ప్రభావవంతంగా ఉంది.
సమ్మేళనం 10 అత్యధిక డాకింగ్ స్కోరు (-6.40) తో మరింత నాటకీయ వ్యత్యాసాన్ని చూపించింది, ఇది PBP2a కి బలమైన బైండింగ్ అనుబంధాన్ని సూచిస్తుంది. అయితే, దాని నిరోధక వ్యాసం జోన్ (3.9 సెం.మీ) సమ్మేళనం 7 తో పోల్చదగినది మరియు దాని MBC (312 μg/100 μL) సమ్మేళనాలు 6, 7 మరియు 13b కంటే గణనీయంగా ఎక్కువగా ఉంది, ఇది బలహీనమైన బాక్టీరిసైడ్ చర్యను సూచిస్తుంది. మంచి డాకింగ్ అంచనాలు ఉన్నప్పటికీ, ద్రావణీయత, స్థిరత్వం లేదా బ్యాక్టీరియా పొర యొక్క పేలవమైన పారగమ్యత వంటి ఇతర పరిమిత కారకాల కారణంగా MRSA ని చంపడంలో సమ్మేళనం 10 తక్కువ ప్రభావవంతంగా ఉందని ఇది సూచిస్తుంది. PBP2a నిరోధం యాంటీ బాక్టీరియల్ చర్యలో కీలక పాత్ర పోషిస్తున్నప్పటికీ, పరీక్షించబడిన సమ్మేళనాలలో గమనించిన జీవసంబంధ కార్యకలాపాలలో తేడాలను ఇది పూర్తిగా వివరించలేదనే అవగాహనకు ఈ ఫలితాలు మద్దతు ఇస్తున్నాయి. ఇందులో ఉన్న యాంటీ బాక్టీరియల్ విధానాలను పూర్తిగా వివరించడానికి మరింత ప్రయోగాత్మక విశ్లేషణలు మరియు లోతైన జీవసంబంధ మూల్యాంకనాలు అవసరమని ఈ తేడాలు సూచిస్తున్నాయి.
టేబుల్ 4 మరియు సప్లిమెంటరీ డేటా ఫైల్‌లోని మాలిక్యులర్ డాకింగ్ ఫలితాలు డాకింగ్ స్కోర్‌లు మరియు యాంటీమైక్రోబయల్ కార్యకలాపాల మధ్య సంక్లిష్ట సంబంధాన్ని హైలైట్ చేస్తాయి. సమ్మేళనాలు 6 మరియు 13b సమ్మేళనాలు 7, 9, 10 మరియు 14 సమ్మేళనాల కంటే తక్కువ డాకింగ్ స్కోర్‌లను కలిగి ఉన్నప్పటికీ, అవి అత్యధిక యాంటీమైక్రోబయల్ కార్యకలాపాలను ప్రదర్శిస్తాయి. వాటి పరస్పర పటాలు (చిత్రం 11లో చూపబడ్డాయి) వాటి తక్కువ బైండింగ్ స్కోర్‌లు ఉన్నప్పటికీ, అవి ఇప్పటికీ ముఖ్యమైన హైడ్రోజన్ బంధాలను మరియు PBP2a యొక్క కీలక అవశేషాలతో π-స్టాకింగ్ పరస్పర చర్యలను ఏర్పరుస్తాయని సూచిస్తున్నాయి, ఇవి ఎంజైమ్-ఇన్హిబిటర్ కాంప్లెక్స్‌ను జీవశాస్త్రపరంగా ప్రయోజనకరమైన రీతిలో స్థిరీకరించగలవు. 6 మరియు 13b యొక్క సాపేక్షంగా తక్కువ డాకింగ్ స్కోర్‌లు ఉన్నప్పటికీ, వాటి మెరుగైన యాంటీమైక్రోబయల్ కార్యకలాపాలు ఇన్హిబిటర్ సామర్థ్యాన్ని అంచనా వేసేటప్పుడు డాకింగ్ డేటాతో కలిపి ద్రావణీయత, స్థిరత్వం మరియు సెల్యులార్ అప్‌టేక్ వంటి ఇతర లక్షణాలను పరిగణించాలని సూచిస్తున్నాయి. కొత్త సమ్మేళనాల చికిత్సా సామర్థ్యాన్ని ఖచ్చితంగా అంచనా వేయడానికి ప్రయోగాత్మక యాంటీమైక్రోబయల్ విశ్లేషణతో డాకింగ్ అధ్యయనాలను కలపడం యొక్క ప్రాముఖ్యతను ఇది హైలైట్ చేస్తుంది.
ఈ ఫలితాలు మాలిక్యులర్ డాకింగ్ అనేది బైండింగ్ అనుబంధాన్ని అంచనా వేయడానికి మరియు నిరోధం యొక్క సంభావ్య విధానాలను గుర్తించడానికి ఒక శక్తివంతమైన సాధనం అయినప్పటికీ, యాంటీమైక్రోబయల్ సామర్థ్యాన్ని నిర్ణయించడానికి దానిపై మాత్రమే ఆధారపడకూడదని హైలైట్ చేస్తాయి. PBP2a నిరోధం యాంటీమైక్రోబయల్ కార్యకలాపాలను ప్రభావితం చేసే కీలక అంశం అని మాలిక్యులర్ డేటా సూచిస్తుంది, కానీ జీవసంబంధ కార్యకలాపాలలో మార్పులు చికిత్సా సామర్థ్యాన్ని పెంచడానికి ఇతర భౌతిక రసాయన మరియు ఫార్మకోకైనటిక్ లక్షణాలను ఆప్టిమైజ్ చేయాలని సూచిస్తున్నాయి. భవిష్యత్ అధ్యయనాలు జీవ లభ్యత మరియు సెల్యులార్ తీసుకోవడం మెరుగుపరచడానికి సమ్మేళనాలు 7 మరియు 10 యొక్క రసాయన నిర్మాణాన్ని ఆప్టిమైజ్ చేయడంపై దృష్టి పెట్టాలి, బలమైన డాకింగ్ పరస్పర చర్యలు వాస్తవ యాంటీమైక్రోబయల్ కార్యకలాపాలలోకి అనువదించబడతాయని నిర్ధారించుకోవాలి. అదనపు బయోఅస్సేలు మరియు స్ట్రక్చర్-యాక్టివిటీ రిలేషన్షిప్ (SAR) విశ్లేషణతో సహా మరిన్ని అధ్యయనాలు, ఈ సమ్మేళనాలు PBP2a నిరోధకాలుగా ఎలా పనిచేస్తాయో మన అవగాహనను మరింతగా పెంచడానికి మరియు మరింత ప్రభావవంతమైన యాంటీమైక్రోబయల్ ఏజెంట్లను అభివృద్ధి చేయడానికి కీలకం.
3-(ఆంత్రాసెన్-9-yl)-2-సైనోయాక్రిలాయిల్ క్లోరైడ్ 4 నుండి సంశ్లేషణ చేయబడిన సమ్మేళనాలు వివిధ స్థాయిలలో యాంటీమైక్రోబయల్ కార్యకలాపాలను ప్రదర్శించాయి, అనేక సమ్మేళనాలు మెథిసిలిన్-నిరోధక స్టెఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA) యొక్క గణనీయమైన నిరోధాన్ని ప్రదర్శించాయి. స్ట్రక్చర్-యాక్టివిటీ రిలేషన్షిప్ (SAR) విశ్లేషణ ఈ సమ్మేళనాల యాంటీమైక్రోబయల్ సామర్థ్యం యొక్క అంతర్లీన కీలక నిర్మాణ లక్షణాలను వెల్లడించింది.
యాంటీమైక్రోబయల్ కార్యకలాపాలను పెంచడానికి అక్రిలోనిట్రైల్ మరియు ఆంత్రాసిన్ సమూహాల ఉనికి చాలా కీలకం. అక్రిలోనిట్రైల్‌లోని అత్యంత రియాక్టివ్ నైట్రైల్ సమూహం బ్యాక్టీరియా ప్రోటీన్లతో పరస్పర చర్యలను సులభతరం చేయడానికి అవసరం, తద్వారా సమ్మేళనం యొక్క యాంటీమైక్రోబయల్ లక్షణాలకు దోహదం చేస్తుంది. అక్రిలోనిట్రైల్ మరియు ఆంత్రాసిన్ రెండింటినీ కలిగి ఉన్న సమ్మేళనాలు స్థిరంగా బలమైన యాంటీమైక్రోబయల్ ప్రభావాలను ప్రదర్శించాయి. ఆంత్రాసిన్ సమూహం యొక్క సుగంధత ఈ సమ్మేళనాలను మరింత స్థిరీకరించింది, వాటి జీవసంబంధ కార్యకలాపాలను సమర్థవంతంగా మెరుగుపరుస్తుంది.
హెటెరోసైక్లిక్ రింగుల పరిచయం అనేక ఉత్పన్నాల యొక్క యాంటీ బాక్టీరియల్ సామర్థ్యాన్ని గణనీయంగా మెరుగుపరిచింది. ముఖ్యంగా, బెంజోథియాజోల్ ఉత్పన్నం 13b మరియు అక్రిల్‌హైడ్రాజైడ్ ఉత్పన్నం 6 దాదాపు 4 సెం.మీ. నిరోధక జోన్‌తో అత్యధిక యాంటీ బాక్టీరియల్ చర్యను చూపించాయి. ఈ హెటెరోసైక్లిక్ ఉత్పన్నాలు మరింత ముఖ్యమైన జీవ ప్రభావాలను చూపించాయి, ఇది యాంటీ బాక్టీరియల్ ప్రభావాలలో హెటెరోసైక్లిక్ నిర్మాణం కీలక పాత్ర పోషిస్తుందని సూచిస్తుంది. అదేవిధంగా, సమ్మేళనం 9లో పిరిమిడినెథియోన్, సమ్మేళనం 10లో థియోపైరజోల్ మరియు సమ్మేళనం 11లో టెట్రాజైన్ రింగ్ సమ్మేళనాల యొక్క యాంటీ బాక్టీరియల్ లక్షణాలకు దోహదపడ్డాయి, హెటెరోసైక్లిక్ సవరణ యొక్క ప్రాముఖ్యతను మరింత హైలైట్ చేశాయి.
సంశ్లేషణ చేయబడిన సమ్మేళనాలలో, 6 మరియు 13b వాటి అద్భుతమైన యాంటీ బాక్టీరియల్ చర్యలకు ప్రత్యేకంగా నిలిచాయి. సమ్మేళనం 6 యొక్క కనిష్ట నిరోధక సాంద్రత (MIC) 9.7 μg/100 μL, మరియు కనిష్ట బాక్టీరిసైడ్ సాంద్రత (MBC) 78.125 μg/100 μL, ఇది మెథిసిలిన్-నిరోధక స్టెఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA) ను క్లియర్ చేసే దాని అద్భుతమైన సామర్థ్యాన్ని హైలైట్ చేస్తుంది. అదేవిధంగా, సమ్మేళనం 13b 4 సెం.మీ.ల నిరోధక జోన్ మరియు తక్కువ MIC మరియు MBC విలువలను కలిగి ఉంది, ఇది దాని శక్తివంతమైన యాంటీ బాక్టీరియల్ చర్యను నిర్ధారిస్తుంది. ఈ ఫలితాలు ఈ సమ్మేళనాల బయోఎఫిషియసీని నిర్ణయించడంలో అక్రిలోహైడ్రాజైడ్ మరియు బెంజోథియాజోల్ ఫంక్షనల్ గ్రూపుల కీలక పాత్రలను హైలైట్ చేస్తాయి.
దీనికి విరుద్ధంగా, 7, 10, మరియు 14 సమ్మేళనాలు 3.65 నుండి 3.9 సెం.మీ వరకు నిరోధక మండలాలతో మితమైన యాంటీ బాక్టీరియల్ చర్యను ప్రదర్శించాయి. ఈ సమ్మేళనాలు బ్యాక్టీరియాను పూర్తిగా చంపడానికి అధిక సాంద్రతలు అవసరమవుతాయి, ఇది వాటి సాపేక్షంగా అధిక MIC మరియు MBC విలువల ద్వారా ప్రతిబింబిస్తుంది. ఈ సమ్మేళనాలు 6 మరియు 13b సమ్మేళనాల కంటే తక్కువ చురుకుగా ఉన్నప్పటికీ, అవి ఇప్పటికీ గణనీయమైన యాంటీ బాక్టీరియల్ సామర్థ్యాన్ని చూపించాయి, అక్రిలోనిట్రైల్ మరియు ఆంత్రాసిన్ భాగాలను హెటెరోసైక్లిక్ రింగ్‌లో చేర్చడం వల్ల వాటి యాంటీ బాక్టీరియల్ ప్రభావానికి దోహదపడుతుందని సూచిస్తుంది.
ఈ సమ్మేళనాలు వేర్వేరు చర్యలను కలిగి ఉంటాయి, కొన్ని బాక్టీరిసైడ్ లక్షణాలను ప్రదర్శిస్తాయి మరియు మరికొన్ని బాక్టీరియోస్టాటిక్ ప్రభావాలను ప్రదర్శిస్తాయి. 7, 11, 13a, మరియు 15 సమ్మేళనాలు బాక్టీరిసైడ్ మరియు బ్యాక్టీరియాను పూర్తిగా చంపడానికి తక్కువ సాంద్రతలు అవసరం. దీనికి విరుద్ధంగా, 6, 13b, మరియు 14 సమ్మేళనాలు బాక్టీరియోస్టాటిక్ మరియు తక్కువ సాంద్రతలలో బ్యాక్టీరియా పెరుగుదలను నిరోధించగలవు, కానీ బ్యాక్టీరియాను పూర్తిగా చంపడానికి అధిక సాంద్రతలు అవసరం.
మొత్తంమీద, నిర్మాణం-కార్యాచరణ సంబంధ విశ్లేషణ గణనీయమైన యాంటీ బాక్టీరియల్ కార్యకలాపాలను సాధించడానికి అక్రిలోనిట్రైల్ మరియు ఆంత్రాసిన్ భాగాలను మరియు హెటెరోసైక్లిక్ నిర్మాణాలను ప్రవేశపెట్టడం యొక్క ప్రాముఖ్యతను హైలైట్ చేస్తుంది. ఈ ఫలితాలు ఈ నిర్మాణ భాగాల యొక్క ఆప్టిమైజేషన్ మరియు ద్రావణీయత మరియు పొర పారగమ్యతను మెరుగుపరచడానికి మరిన్ని మార్పులను అన్వేషించడం వలన మరింత ప్రభావవంతమైన MRSA వ్యతిరేక ఔషధాల అభివృద్ధికి దారితీయవచ్చని సూచిస్తున్నాయి.
అన్ని కారకాలు మరియు ద్రావకాలు ప్రామాణిక విధానాలను ఉపయోగించి శుద్ధి చేయబడ్డాయి మరియు ఎండబెట్టబడ్డాయి (ఎల్ గోమ్‌హౌరియా, ఈజిప్ట్). గాలెన్‌క్యాంప్ ఎలక్ట్రానిక్ ద్రవీభవన స్థానం ఉపకరణాన్ని ఉపయోగించి ద్రవీభవన స్థానాలను నిర్ణయించారు మరియు దిద్దుబాటు లేకుండా నివేదించబడ్డాయి. ఇన్‌ఫ్రారెడ్ (IR) స్పెక్ట్రా (cm⁻1) థర్మో ఎలక్ట్రాన్ నికోలెట్ iS10 FTIR స్పెక్ట్రోమీటర్ (థర్మో ఫిషర్ సైంటిఫిక్, వాల్తామ్, MA, USA) పై పొటాషియం బ్రోమైడ్ (KBr) గుళికలను ఉపయోగించి ఐన్ షామ్స్ విశ్వవిద్యాలయంలోని కెమిస్ట్రీ విభాగంలో నమోదు చేయబడ్డాయి.
1H NMR స్పెక్ట్రాను 300 MHz వద్ద GEMINI NMR స్పెక్ట్రోమీటర్ (GEMINI తయారీ & ఇంజనీరింగ్, అనహీమ్, CA, USA) మరియు BRUKER 300 MHz NMR స్పెక్ట్రోమీటర్ (BRUKER తయారీ & ఇంజనీరింగ్, Inc.) ఉపయోగించి పొందారు. టెట్రామెథైల్సిలేన్ (TMS) ను డ్యూటెరేటెడ్ డైమెథైల్ సల్ఫాక్సైడ్ (DMSO-d₆) తో అంతర్గత ప్రమాణంగా ఉపయోగించారు. NMR కొలతలు ఈజిప్టులోని గిజాలోని కైరో విశ్వవిద్యాలయంలోని సైన్స్ ఫ్యాకల్టీలో నిర్వహించబడ్డాయి. పెర్కిన్-ఎల్మర్ 2400 ఎలిమెంటల్ అనలైజర్‌ను ఉపయోగించి ఎలిమెంటల్ విశ్లేషణ (CHN) నిర్వహించబడింది మరియు పొందిన ఫలితాలు లెక్కించిన విలువలతో మంచి ఒప్పందంలో ఉన్నాయి.
ఆమ్లం 3 (5 mmol) మరియు థియోనైల్ క్లోరైడ్ (5 ml) మిశ్రమాన్ని 65 °C వద్ద నీటి స్నానంలో 4 గంటలు వేడి చేశారు. అదనపు థియోనైల్ క్లోరైడ్‌ను తక్కువ ఒత్తిడిలో స్వేదనం ద్వారా తొలగించారు. ఫలితంగా వచ్చిన ఎర్రటి ఘనపదార్థాన్ని సేకరించి మరింత శుద్ధి చేయకుండా ఉపయోగించారు. ద్రవీభవన స్థానం: 200-202 °C, దిగుబడి: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, హెటెరోఆరోమటైజేషన్). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH ఆంత్రాసిన్), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. విశ్లేషకుడు. C18H10ClNO (291.73) కోసం లెక్కించబడింది: C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. కనుగొనబడింది: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
0°C వద్ద, 4 (2 mmol, 0.7 గ్రా) ను అన్‌హైడ్రస్ డయాక్సేన్ (20 మి.లీ) లో కరిగించి, హైడ్రాజైన్ హైడ్రేట్ (2 mmol, 0.16 మి.లీ, 80%) ను డ్రాప్‌వైస్‌గా జోడించి 1 గంట పాటు కదిలించారు. అవక్షేపణ ఘనాన్ని వడపోత ద్వారా సేకరించి ఇథనాల్ నుండి తిరిగి స్ఫటికీకరించి సమ్మేళనం 6 ను ఇచ్చారు.
ఆకుపచ్చ స్ఫటికాలు, ద్రవీభవన స్థానం 190-192℃, దిగుబడి 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, మార్పిడి చేయదగినది), 7.69-8.51 (m, 18H, హెటెరోరోమాటిక్), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); C33H21N3O (475.53) కోసం లెక్కించిన విలువ: C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. కనుగొనబడింది: C, 84.01; H, 4.38; ఎన్, 8.05%.
20 మి.లీ అన్‌హైడ్రస్ డయాక్సేన్ ద్రావణంలో (కొన్ని చుక్కల ట్రైఇథైలమైన్ కలిగి ఉంటుంది) 4 (2 mmol, 0.7 గ్రా) కరిగించి, ఫినైల్‌హైడ్రాజైన్/2-అమినోపైరిడిన్ (2 mmol) వేసి గది ఉష్ణోగ్రత వద్ద వరుసగా 1 మరియు 2 గంటలు కదిలించండి. ప్రతిచర్య మిశ్రమాన్ని మంచు లేదా నీటిలో పోసి, పలుచన హైడ్రోక్లోరిక్ ఆమ్లంతో ఆమ్లీకరించండి. వేరు చేయబడిన ఘనపదార్థాన్ని ఫిల్టర్ చేసి, ఇథనాల్ నుండి తిరిగి క్రిస్టలైజ్ చేసి 7 ను పొందండి మరియు బెంజీన్ నుండి తిరిగి క్రిస్టలైజ్ చేసి 8 ను పొందండి.
ఆకుపచ్చ స్ఫటికాలు, ద్రవీభవన స్థానం 160-162℃, దిగుబడి 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, మార్పిడి చేయగల), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, హెటెరోరోమాటిక్); C42H26N4O2 (618.68) కోసం లెక్కించిన విలువ: C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. కనుగొనబడింది: C, 81.96; హెచ్, 3.91; ఎన్, 8.91%.
4 (2 mmol, 0.7 గ్రా) ను 20 మి.లీ అన్‌హైడ్రస్ డయాక్సేన్ ద్రావణంలో (కొన్ని చుక్కల ట్రైఇథైలామైన్ కలిగి ఉంటుంది) కరిగించి, 2-అమినోపైరిడిన్ (2 mmol, 0.25 గ్రా) జోడించి, మిశ్రమాన్ని గది ఉష్ణోగ్రత వద్ద 2 గంటలు కదిలించారు. ప్రతిచర్య మిశ్రమాన్ని మంచు నీటిలో పోసి, పలుచన హైడ్రోక్లోరిక్ ఆమ్లంతో ఆమ్లీకరించారు. ఏర్పడిన అవక్షేపాన్ని ఫిల్టర్ చేసి, బెంజీన్ నుండి తిరిగి స్ఫటికీకరించారు, 146-148 °C ద్రవీభవన స్థానం మరియు 82.5% దిగుబడితో 8 ఆకుపచ్చ స్ఫటికాలను ఇచ్చారు; ఇన్ఫ్రారెడ్ స్పెక్ట్రం (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, మార్పిడి చేయగల), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, హెటెరోఆరోమటైజేషన్); C23H15N3O (348.38) కోసం లెక్కించబడింది: C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. కనుగొనబడింది: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
సమ్మేళనం 4 (2 mmol, 0.7 గ్రా) ను 20 ml పొడి డయాక్సేన్ (కొన్ని చుక్కల ట్రైఎథైలమైన్ మరియు 2 mmol థియోరియా/సెమికార్బజైడ్ కలిగి ఉంటుంది) లో కరిగించి, రిఫ్లక్స్ కింద 2 గంటలు వేడి చేశారు. ద్రావకం వాక్యూలో ఆవిరైపోయింది. మిశ్రమాన్ని ఇవ్వడానికి అవశేషాలను డయాక్సేన్ నుండి తిరిగి స్ఫటికీకరించారు.