nature.com ను సందర్శించినందుకు ధన్యవాదాలు. మీరు ఉపయోగిస్తున్న బ్రౌజర్ వెర్షన్‌లో CSS మద్దతు పరిమితంగా ఉంది. ఉత్తమ అనుభవం కోసం, మీరు తాజా బ్రౌజర్ వెర్షన్‌ను ఉపయోగించాలని (లేదా ఇంటర్నెట్ ఎక్స్‌ప్లోరర్‌లో కంపాటిబిలిటీ మోడ్‌ను ఆఫ్ చేయాలని) మేము సిఫార్సు చేస్తున్నాము. అదనంగా, నిరంతర మద్దతును నిర్ధారించడానికి, ఈ సైట్‌లో స్టైల్స్ లేదా జావాస్క్రిప్ట్ ఉండవు.
సింథాన్ 3-(ఆంథ్రాసెన్-9-యిల్)-2-సైనోయాక్రిలోయిల్ క్లోరైడ్ 4ను సంశ్లేషణ చేసి, వివిధ నైట్రోజన్ న్యూక్లియోఫైల్స్‌తో దాని చర్య ద్వారా అనేక రకాల అత్యంత చురుకైన హెటెరోసైక్లిక్ సమ్మేళనాలను సంశ్లేషణ చేయడానికి ఉపయోగించారు. సంశ్లేషణ చేయబడిన ప్రతి హెటెరోసైక్లిక్ సమ్మేళనం యొక్క నిర్మాణాన్ని స్పెక్ట్రోస్కోపిక్ మరియు ఎలిమెంటల్ విశ్లేషణ ఉపయోగించి క్షుణ్ణంగా నిర్ధారించారు. పదమూడు కొత్త హెటెరోసైక్లిక్ సమ్మేళనాలలో పది, మల్టీడ్రగ్-రెసిస్టెంట్ బ్యాక్టీరియా (MRSA)కు వ్యతిరేకంగా ప్రోత్సాహకరమైన ప్రభావాన్ని చూపించాయి. వాటిలో, సమ్మేళనాలు 6, 7, 10, 13b, మరియు 14 దాదాపు 4 సెం.మీ. నిరోధక మండలాలతో అత్యధిక యాంటీ బాక్టీరియల్ చర్యను చూపించాయి. అయితే, మాలిక్యులర్ డాకింగ్ అధ్యయనాలు, MRSA నిరోధకతకు కీలక లక్ష్యమైన పెన్సిలిన్-బైండింగ్ ప్రోటీన్ 2a (PBP2a)కు ఈ సమ్మేళనాలు వేర్వేరు బైండింగ్ అఫినిటీలను కలిగి ఉన్నాయని వెల్లడించాయి. సహ-స్ఫటికీకరించబడిన క్వినాజోలినోన్ లిగాండ్‌తో పోలిస్తే, 7, 10 మరియు 14 వంటి కొన్ని సమ్మేళనాలు PBP2a యొక్క క్రియాశీల ప్రదేశంలో అధిక బైండింగ్ అఫినిటీ మరియు ఇంటరాక్షన్ స్థిరత్వాన్ని చూపించాయి. దీనికి విరుద్ధంగా, సమ్మేళనాలు 6 మరియు 13b తక్కువ డాకింగ్ స్కోర్‌లను కలిగి ఉన్నప్పటికీ, గణనీయమైన యాంటీ బాక్టీరియల్ చర్యను ప్రదర్శించాయి. వీటిలో సమ్మేళనం 6 అత్యల్ప MIC (9.7 μg/100 μL) మరియు MBC (78.125 μg/100 μL) విలువలను కలిగి ఉంది. డాకింగ్ విశ్లేషణలో హైడ్రోజన్ బంధం మరియు π-స్టాకింగ్ వంటి కీలకమైన పరస్పర చర్యలు వెల్లడయ్యాయి. ముఖ్యంగా Lys 273, Lys 316 మరియు Arg 298 వంటి రెసిడ్యూలతో ఈ పరస్పర చర్యలు జరిగాయి. PBP2a యొక్క క్రిస్టల్ నిర్మాణంలో సహ-స్ఫటికీకరించబడిన లిగాండ్‌తో ఇవి పరస్పరం చర్య జరుపుతున్నట్లు గుర్తించబడ్డాయి. ఈ రెసిడ్యూలు PBP2a యొక్క ఎంజైమాటిక్ చర్యకు అత్యవసరం. ఈ ఫలితాలు, సంశ్లేషణ చేయబడిన సమ్మేళనాలు ఆశాజనకమైన యాంటీ-MRSA మందులుగా ఉపయోగపడవచ్చని సూచిస్తున్నాయి. సమర్థవంతమైన చికిత్సా అభ్యర్థులను గుర్తించడానికి మాలిక్యులర్ డాకింగ్‌ను బయోఅస్సేలతో కలపడం యొక్క ప్రాముఖ్యతను ఇవి నొక్కి చెబుతున్నాయి.
ఈ శతాబ్దం తొలి కొన్ని సంవత్సరాలలో, సులభంగా లభించే ప్రారంభ పదార్థాలను ఉపయోగించి, సూక్ష్మజీవనాశక చర్య కలిగిన అనేక వినూత్న హెటెరోసైక్లిక్ వ్యవస్థల సంశ్లేషణ కోసం కొత్త, సరళమైన విధానాలు మరియు పద్ధతులను అభివృద్ధి చేయడంపై పరిశోధన ప్రయత్నాలు ప్రధానంగా కేంద్రీకరించబడ్డాయి.
అక్రిలోనైట్రైల్ భాగాలను అనేక విశేషమైన హెటెరోసైక్లిక్ వ్యవస్థల సంశ్లేషణకు ముఖ్యమైన ప్రారంభ పదార్థాలుగా పరిగణిస్తారు, ఎందుకంటే అవి అధిక చర్యాశీలత గల సమ్మేళనాలు. అంతేకాకుండా, 2-సైనోఅక్రిలోయిల్ క్లోరైడ్ ఉత్పన్నాలను ఇటీవలి సంవత్సరాలలో ఔషధ అనువర్తనాల రంగంలో అత్యంత ప్రాముఖ్యత కలిగిన ఉత్పత్తుల అభివృద్ధి మరియు సంశ్లేషణ కోసం విస్తృతంగా ఉపయోగించారు, ఉదాహరణకు ఔషధ మధ్యవర్తులు1,2,3, మరియు యాంటీ-హెచ్‌ఐవి, యాంటీవైరల్, యాంటీక్యాన్సర్, యాంటీబాక్టీరియల్, యాంటీడిప్రెసెంట్ మరియు యాంటీఆక్సిడెంట్ ఏజెంట్ల పూర్వగాములు4,5,6,7,8,9,10. ఇటీవల, ఆంత్రాసీన్ మరియు దాని ఉత్పన్నాల జీవసంబంధమైన సామర్థ్యం, ​​వాటి యాంటీబయాటిక్, యాంటీక్యాన్సర్11,12, యాంటీబాక్టీరియల్13,14,15 మరియు కీటకనాశక లక్షణాలతో సహా16,17, చాలా దృష్టిని ఆకర్షించాయి18,19,20,21. అక్రిలోనైట్రైల్ మరియు ఆంత్రాసీన్ భాగాలను కలిగి ఉన్న యాంటీమైక్రోబయల్ సమ్మేళనాలను చిత్రాలు 1 మరియు 2లో చూపించారు.
ప్రపంచ ఆరోగ్య సంస్థ (WHO) (2021) ప్రకారం, యాంటీమైక్రోబయల్ రెసిస్టెన్స్ (AMR) అనేది ఆరోగ్యం మరియు అభివృద్ధికి ప్రపంచవ్యాప్త ముప్పు22,23,24,25. రోగులను నయం చేయలేకపోవడం వల్ల, వారు ఎక్కువ కాలం ఆసుపత్రిలో ఉండవలసి వస్తుంది, ఖరీదైన మందులు అవసరమవుతాయి, అలాగే మరణాలు మరియు వైకల్యం కూడా పెరుగుతాయి. ప్రభావవంతమైన యాంటీమైక్రోబయల్స్ కొరత తరచుగా వివిధ ఇన్ఫెక్షన్లకు, ముఖ్యంగా కీమోథెరపీ మరియు ప్రధాన శస్త్రచికిత్సల సమయంలో, చికిత్స వైఫల్యానికి దారితీస్తుంది.
ప్రపంచ ఆరోగ్య సంస్థ 2024 నివేదిక ప్రకారం, మెథిసిలిన్-నిరోధక స్టెఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA) మరియు ఇ. కోలి అనేవి ప్రాధాన్యత కలిగిన వ్యాధికారకాల జాబితాలో చేర్చబడ్డాయి. ఈ రెండు బాక్టీరియాలు అనేక యాంటీబయాటిక్స్‌కు నిరోధకతను కలిగి ఉంటాయి, అందువల్ల ఇవి చికిత్స చేయడం మరియు నియంత్రించడం కష్టమైన ఇన్ఫెక్షన్లకు కారణమవుతాయి. ఈ సమస్యను పరిష్కరించడానికి కొత్త మరియు సమర్థవంతమైన యాంటీమైక్రోబయల్ సమ్మేళనాలను అభివృద్ధి చేయాల్సిన తక్షణ అవసరం ఉంది. ఆంత్రాసీన్ మరియు దాని ఉత్పన్నాలు గ్రామ్-పాజిటివ్ మరియు గ్రామ్-నెగటివ్ బాక్టీరియాలు రెండింటిపై పనిచేయగల ప్రసిద్ధ యాంటీమైక్రోబయల్స్. ఆరోగ్యానికి ప్రమాదకరమైన ఈ వ్యాధికారకాలను ఎదుర్కోగల ఒక కొత్త ఉత్పన్నాన్ని సంశ్లేషణ చేయడమే ఈ అధ్యయనం యొక్క లక్ష్యం.
ప్రపంచ ఆరోగ్య సంస్థ (WHO) నివేదిక ప్రకారం, సమాజంలో మరియు ఆరోగ్య సంరక్షణ కేంద్రాలలో సంక్రమణకు ఒక సాధారణ కారణమైన మెథిసిలిన్-రెసిస్టెంట్ స్టాఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA)తో సహా, అనేక బాక్టీరియల్ వ్యాధికారకాలు బహుళ యాంటీబయాటిక్స్‌కు నిరోధకతను కలిగి ఉన్నాయి. MRSA సంక్రమణలు ఉన్న రోగులలో, ఔషధ-సున్నితమైన సంక్రమణలు ఉన్నవారితో పోలిస్తే మరణాల రేటు 64% ఎక్కువగా ఉన్నట్లు నివేదించబడింది. అదనంగా, E. coli ప్రపంచవ్యాప్త ప్రమాదాన్ని కలిగిస్తుంది, ఎందుకంటే కార్బాపెనమ్-రెసిస్టెంట్ ఎంటెరోబాక్టీరియేసి (అంటే, E. coli)కి వ్యతిరేకంగా చివరి రక్షణ మార్గం కొలిస్టిన్, కానీ ఇటీవల అనేక దేశాలలో కొలిస్టిన్-నిరోధక బాక్టీరియా కనుగొనబడింది. 22,23,24,25
అందువల్ల, ప్రపంచ ఆరోగ్య సంస్థ యొక్క యాంటీమైక్రోబియల్ రెసిస్టెన్స్‌పై గ్లోబల్ యాక్షన్ ప్లాన్26 ప్రకారం, కొత్త యాంటీమైక్రోబియల్స్‌ను కనుగొని, సంశ్లేషణ చేయవలసిన ఆవశ్యకత ఎంతగానో ఉంది. యాంటీ బాక్టీరియల్27, యాంటీ ఫంగల్28, యాంటీ క్యాన్సర్29 మరియు యాంటీఆక్సిడెంట్30 ఏజెంట్లుగా ఆంత్రాసీన్ మరియు ఆక్రిలోనైట్రైల్ యొక్క గొప్ప సామర్థ్యం అనేక ప్రచురిత పత్రాలలో ప్రముఖంగా ప్రస్తావించబడింది. ఈ విషయంలో, మెథిసిలిన్-రెసిస్టెంట్ స్టెఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA)కు వ్యతిరేకంగా ఉపయోగించడానికి ఈ ఉత్పన్నాలు మంచి అభ్యర్థులు అని చెప్పవచ్చు.
మునుపటి సాహిత్య సమీక్షలు ఈ తరగతులలో కొత్త ఉత్పన్నాలను సంశ్లేషణ చేయడానికి మమ్మల్ని ప్రేరేపించాయి. అందువల్ల, ప్రస్తుత అధ్యయనం ఆంత్రాసీన్ మరియు అక్రిలోనైట్రైల్ భాగాలను కలిగి ఉన్న నూతన హెటెరోసైక్లిక్ వ్యవస్థలను అభివృద్ధి చేయడం, వాటి సూక్ష్మజీవనాశక మరియు బాక్టీరియా నిరోధక సామర్థ్యాన్ని మూల్యాంకనం చేయడం, మరియు మాలిక్యులర్ డాకింగ్ ద్వారా పెన్సిలిన్-బైండింగ్ ప్రోటీన్ 2a (PBP2a) తో వాటి సంభావ్య బంధన పరస్పర చర్యలను పరిశోధించడం లక్ష్యంగా పెట్టుకుంది. మునుపటి అధ్యయనాల ఆధారంగా, ప్రస్తుత అధ్యయనం శక్తివంతమైన PBP2a నిరోధక చర్యతో ఆశాజనకమైన యాంటీమెథిసిలిన్-రెసిస్టెంట్ స్టెఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA) ఏజెంట్లను గుర్తించడానికి హెటెరోసైక్లిక్ వ్యవస్థల సంశ్లేషణ, జీవ మూల్యాంకనం మరియు గణన విశ్లేషణను కొనసాగించింది31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
మా ప్రస్తుత పరిశోధన ఆంత్రాసీన్ మరియు అక్రిలోనైట్రైల్ భాగాలను కలిగి ఉన్న నూతన హెటెరోసైక్లిక్ సమ్మేళనాల సంశ్లేషణ మరియు సూక్ష్మజీవనాశక మూల్యాంకనంపై దృష్టి సారిస్తుంది. 3-(ఆంత్రాసెన్-9-యిల్)-2-సైనోఅక్రిలోయిల్ క్లోరైడ్ 4 ను తయారుచేసి, నూతన హెటెరోసైక్లిక్ వ్యవస్థల నిర్మాణానికి ఒక నిర్మాణ ఖండంగా ఉపయోగించారు.
స్పెక్ట్రల్ డేటాను ఉపయోగించి సమ్మేళనం 4 యొక్క నిర్మాణం నిర్ధారించబడింది. 1H-NMR స్పెక్ట్రం 9.26 ppm వద్ద CH= ఉనికిని చూపింది, IR స్పెక్ట్రం 1737 cm−1 వద్ద కార్బోనిల్ సమూహం మరియు 2224 cm−1 వద్ద సైనో సమూహం ఉనికిని చూపింది, మరియు 13CNMR స్పెక్ట్రం కూడా ప్రతిపాదిత నిర్మాణాన్ని ధృవీకరించింది (ప్రయోగాత్మక విభాగాన్ని చూడండి).
ఆరోమాటిక్ సమూహాలు 250, 41, 42, 53 లను ఇథనాలిక్ సోడియం హైడ్రాక్సైడ్ ద్రావణం (10%) తో జలవిశ్లేషణ చేయడం ద్వారా 3-(ఆంత్రాసెన్-9-యిల్)-2-సైనోయాక్రిలోయిల్ క్లోరైడ్ 4 యొక్క సంశ్లేషణ సాధించబడింది, దీని ఫలితంగా ఆమ్లాలు 354, 45, 56 లభించాయి, వీటిని తరువాత వాటర్ బాత్‌పై థయోనిల్ క్లోరైడ్‌తో చర్య జరిపి అధిక దిగుబడితో (88.5%) యాక్రిలోయిల్ క్లోరైడ్ ఉత్పన్నం 4 ను పొందారు, ఇది పటం 3లో చూపబడింది.
ఆశించిన యాంటీ బాక్టీరియల్ సామర్థ్యంతో కొత్త హెటెరోసైక్లిక్ సమ్మేళనాలను సృష్టించడానికి, ఎసైల్ క్లోరైడ్ 4 ను వివిధ డైనూక్లియోఫైల్స్‌తో చర్య జరిపారు.
యాసిడ్ క్లోరైడ్ 4ను 0° వద్ద ఒక గంట పాటు హైడ్రాజైన్ హైడ్రేట్‌తో చర్య జరిపారు. దురదృష్టవశాత్తు, పైరజోలోన్ 5 లభించలేదు. లభించిన ఉత్పత్తి ఒక అక్రిలమైడ్ ఉత్పన్నం, దీని నిర్మాణాన్ని స్పెక్ట్రల్ డేటా ద్వారా నిర్ధారించారు. దీని IR స్పెక్ట్రం 1720 cm−1 వద్ద C=O, 2228 cm−1 వద్ద C≡N మరియు 3424 cm−1 వద్ద NH యొక్క శోషణ పట్టీలను చూపించింది. 1H-NMR స్పెక్ట్రం 9.3 ppm వద్ద ఒలెఫిన్ ప్రోటాన్లు మరియు NH ప్రోటాన్ల యొక్క ఎక్స్ఛేంజ్ సింగిల్ సిగ్నల్‌ను చూపించింది (ప్రయోగాత్మక విభాగాన్ని చూడండి).
రెండు మోల్‌ల యాసిడ్ క్లోరైడ్ 4ను ఒక మోల్ ఫినైల్‌హైడ్రాజైన్‌తో చర్య జరిపి, N-ఫినైల్‌అక్రిలోయిల్‌హైడ్రాజైన్ ఉత్పన్నం 7ను మంచి దిగుబడితో (77%) పొందారు (పటం 5). 7 యొక్క నిర్మాణాన్ని ఇన్‌ఫ్రారెడ్ స్పెక్ట్రోస్కోపీ డేటా ద్వారా నిర్ధారించారు, ఇది రెండు C=O సమూహాల శోషణను 1691 మరియు 1671 cm−1 వద్ద, CN సమూహం యొక్క శోషణను 2222 cm−1 వద్ద మరియు NH సమూహం యొక్క శోషణను 3245 cm−1 వద్ద చూపించింది, మరియు దాని 1H-NMR స్పెక్ట్రం CH సమూహాన్ని 9.15 మరియు 8.81 ppm వద్ద మరియు NH ప్రోటాన్‌ను 10.88 ppm వద్ద చూపించింది (ప్రయోగాత్మక విభాగాన్ని చూడండి).
ఈ అధ్యయనంలో, ఎసైల్ క్లోరైడ్ 4 యొక్క 1,3-డైన్యూక్లియోఫైల్స్‌తో చర్యను పరిశోధించడం జరిగింది. గది ఉష్ణోగ్రత వద్ద TEA ను బేస్‌గా ఉపయోగించి 1,4-డయాక్సేన్‌లో ఎసైల్ క్లోరైడ్ 4 ను 2-అమినోపైరిడిన్‌తో చర్య జరిపినప్పుడు అక్రిలమైడ్ డెరివేటివ్ 8 (పటం 5) లభించింది, దీని నిర్మాణాన్ని స్పెక్ట్రల్ డేటాను ఉపయోగించి గుర్తించారు. IR స్పెక్ట్రాలో 2222 cm−1 వద్ద సైనో స్ట్రెచింగ్, 3148 cm−1 వద్ద NH, మరియు 1665 cm−1 వద్ద కార్బోనిల్ యొక్క శోషణ బ్యాండ్‌లు కనిపించాయి; 1H NMR స్పెక్ట్రా 9.14 ppm వద్ద ఒలెఫిన్ ప్రోటాన్‌ల ఉనికిని నిర్ధారించింది (ప్రయోగాత్మక విభాగాన్ని చూడండి).
సమ్మేళనం 4 థియోయూరియాతో చర్య జరిపి పైరిమిడినెథియోన్ 9ను ఇస్తుంది; సమ్మేళనం 4 థియోసెమికార్బజైడ్‌తో చర్య జరిపి థియోపైరజోల్ ఉత్పన్నం 10ను ఇస్తుంది (పటం 5). సమ్మేళనాలు 9 మరియు 10 యొక్క నిర్మాణాలు స్పెక్ట్రల్ మరియు మూలక విశ్లేషణ ద్వారా నిర్ధారించబడ్డాయి (ప్రయోగాత్మక విభాగాన్ని చూడండి).
సమ్మేళనం 4ను 1,4-డైన్యూక్లియోఫైల్‌గా థయోకార్బజైడ్‌తో చర్య జరిపి టెట్రాజైన్-3-థియోల్ 11ను తయారుచేశారు (పటం 5), మరియు దాని నిర్మాణాన్ని స్పెక్ట్రోస్కోపీ మరియు మూలక విశ్లేషణ ద్వారా నిర్ధారించారు. ఇన్‌ఫ్రారెడ్ స్పెక్ట్రంలో, C=N బంధం 1619 cm−1 వద్ద కనిపించింది. అదే సమయంలో, దాని 1H-NMR స్పెక్ట్రం 7.78–8.66 ppm వద్ద ఆరోమాటిక్ ప్రోటాన్‌ల మరియు 3.31 ppm వద్ద SH ప్రోటాన్‌ల మల్టీప్లేట్ సిగ్నల్‌లను నిలుపుకుంది (ప్రయోగాత్మక విభాగాన్ని చూడండి).
అక్రిలోయిల్ క్లోరైడ్ 4, 1,2-డయామినోబెంజీన్, 2-అమినోథియోఫెనాల్, ఆంథ్రానిలిక్ ఆమ్లం, 1,2-డయామినోఈథేన్ మరియు ఇథనాల్అమైన్‌లతో 1,4-డైన్యూక్లియోఫైల్స్‌గా చర్య జరిపి కొత్త హెటెరోసైక్లిక్ వ్యవస్థలను (13–16) ఏర్పరుస్తుంది.
ఈ కొత్తగా సంశ్లేషణ చేయబడిన సమ్మేళనాల నిర్మాణాలు స్పెక్ట్రల్ మరియు ఎలిమెంటల్ విశ్లేషణ ద్వారా నిర్ధారించబడ్డాయి (ప్రయోగాత్మక విభాగాన్ని చూడండి). 2-అమినోఫెనాల్‌ను డైనూక్లియోఫైల్‌గా ఉపయోగించి చర్య జరపడం ద్వారా 2-హైడ్రాక్సీఫెనిలాక్రిలామైడ్ ఉత్పన్నం 17 పొందబడింది (పటం 6), మరియు దాని నిర్మాణం స్పెక్ట్రల్ మరియు ఎలిమెంటల్ విశ్లేషణ ద్వారా నిర్ధారించబడింది. సమ్మేళనం 17 యొక్క ఇన్‌ఫ్రారెడ్ స్పెక్ట్రం ప్రకారం, C=O మరియు C≡N సిగ్నల్స్ వరుసగా 1681 మరియు 2226 cm−1 వద్ద కనిపించాయి. అదే సమయంలో, దాని 1H-NMR స్పెక్ట్రంలో ఒలెఫిన్ ప్రోటాన్ యొక్క సింగిల్ సిగ్నల్ 9.19 ppm వద్ద మరియు OH ప్రోటాన్ 9.82 ppm వద్ద కనిపించాయి (ప్రయోగాత్మక విభాగాన్ని చూడండి).
డయాక్సేన్‌ను ద్రావణిగా మరియు TEAను ఉత్ప్రేరకంగా ఉపయోగించి గది ఉష్ణోగ్రత వద్ద యాసిడ్ క్లోరైడ్ 4ను ఒక న్యూక్లియోఫైల్ (ఉదాహరణకు, ఇథైలమైన్, 4-టొలుయిడిన్, మరియు 4-మెథాక్సీఅనిలిన్)తో చర్య జరిపినప్పుడు, ఆకుపచ్చ స్ఫటికాకార అక్రిలమైడ్ ఉత్పన్నాలు 18, 19a, మరియు 19b లభించాయి. సమ్మేళనాలు 18, 19a, మరియు 19b యొక్క మూలక మరియు స్పెక్ట్రల్ డేటా ఈ ఉత్పన్నాల నిర్మాణాలను నిర్ధారించాయి (ప్రయోగాత్మక విభాగాన్ని చూడండి) (పటం 7).
వివిధ సంశ్లేషిత సమ్మేళనాల సూక్ష్మజీవనాశక చర్యను పరీక్షించిన తరువాత, పట్టిక 1 మరియు పటం 8 (పటం ఫైల్ చూడండి) లో చూపిన విధంగా విభిన్న ఫలితాలు లభించాయి. పరీక్షించిన అన్ని సమ్మేళనాలు గ్రామ్-పాజిటివ్ బాక్టీరియా MRSA పై విభిన్న స్థాయిలలో నిరోధాన్ని చూపగా, గ్రామ్-నెగటివ్ బాక్టీరియా ఎస్చెరిచియా కోలి అన్ని సమ్మేళనాలకు పూర్తి నిరోధకతను చూపింది. MRSA పై నిరోధక మండలం యొక్క వ్యాసం ఆధారంగా పరీక్షించిన సమ్మేళనాలను మూడు వర్గాలుగా విభజించవచ్చు. మొదటి వర్గం అత్యంత చురుకైనది మరియు ఇందులో ఐదు సమ్మేళనాలు (6, 7, 10, 13b మరియు 14) ఉన్నాయి. ఈ సమ్మేళనాల నిరోధక మండలం యొక్క వ్యాసం 4 సెం.మీ.కు దగ్గరగా ఉంది; ఈ వర్గంలో అత్యంత చురుకైన సమ్మేళనాలు 6 మరియు 13b. రెండవ వర్గం మధ్యస్థంగా చురుకైనది మరియు ఇందులో మరో ఐదు సమ్మేళనాలు (11, 13a, 15, 18 మరియు 19a) ఉన్నాయి. ఈ సమ్మేళనాల నిరోధక మండలం 3.3 నుండి 3.65 సెం.మీ. వరకు ఉంది, సమ్మేళనం 11 3.65 ± 0.1 సెం.మీ.తో అతిపెద్ద నిరోధక మండలాన్ని చూపింది. మరోవైపు, చివరి సమూహంలో అత్యల్ప సూక్ష్మజీవనాశక క్రియాశీలత (3 సెం.మీ కంటే తక్కువ) కలిగిన మూడు సమ్మేళనాలు (8, 17 మరియు 19బి) ఉన్నాయి. పటం 9 వివిధ నిరోధక మండలాల పంపిణీని చూపుతుంది.
పరీక్షించిన సమ్మేళనాల సూక్ష్మజీవనాశక క్రియాశీలతపై తదుపరి పరిశోధనలో భాగంగా, ప్రతి సమ్మేళనానికి MIC మరియు MBC లను నిర్ధారించడం జరిగింది. ఫలితాలు కొద్దిగా విభిన్నంగా ఉన్నాయి (పట్టికలు 2, 3 మరియు పటం 10 (పటం ఫైల్ చూడండి)లో చూపినట్లుగా), సమ్మేళనాలు 7, 11, 13a మరియు 15 స్పష్టంగా ఉత్తమ సమ్మేళనాలుగా పునఃవర్గీకరించబడ్డాయి. వాటికి ఒకే విధమైన అత్యల్ప MIC మరియు MBC విలువలు (39.06 μg/100 μL) ఉన్నాయి. సమ్మేళనాలు 7 మరియు 8 తక్కువ MIC విలువలను (9.7 μg/100 μL) కలిగి ఉన్నప్పటికీ, వాటి MBC విలువలు ఎక్కువగా (78.125 μg/100 μL) ఉన్నాయి. అందువల్ల, అవి ఇంతకు ముందు పేర్కొన్న సమ్మేళనాల కంటే బలహీనమైనవిగా పరిగణించబడ్డాయి. అయినప్పటికీ, ఈ ఆరు సమ్మేళనాలు పరీక్షించిన వాటిలో అత్యంత ప్రభావవంతమైనవి, ఎందుకంటే వాటి MBC విలువలు 100 μg/100 μL కంటే తక్కువగా ఉన్నాయి.
ఇతర పరీక్షించిన సమ్మేళనాలతో పోలిస్తే సమ్మేళనాలు (10, 14, 18 మరియు 19b) తక్కువ చురుకుగా ఉన్నాయి, ఎందుకంటే వాటి MBC విలువలు 156 నుండి 312 μg/100 μL వరకు ఉన్నాయి. మరోవైపు, సమ్మేళనాలు (8, 17 మరియు 19a) అత్యధిక MBC విలువలను (వరుసగా 625, 625 మరియు 1250 μg/100 μL) కలిగి ఉన్నందున అవి తక్కువ ఆశాజనకంగా ఉన్నాయి.
చివరగా, పట్టిక 3లో చూపిన సహన స్థాయిల ప్రకారం, పరీక్షించిన సమ్మేళనాలను వాటి చర్య విధానం ఆధారంగా రెండు వర్గాలుగా విభజించవచ్చు: బాక్టీరియాను చంపే ప్రభావం ఉన్న సమ్మేళనాలు (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) మరియు బాక్టీరియా నిరోధక ప్రభావం ఉన్న సమ్మేళనాలు (6, 13b, 14, 17, 19a). వాటిలో, సమ్మేళనాలు 7, 11, 13a మరియు 15 ప్రాధాన్యతనిస్తాయి, ఇవి చాలా తక్కువ గాఢత (39.06 μg/100 μL) వద్ద బాక్టీరియాను చంపే చర్యను ప్రదర్శిస్తాయి.
పరీక్షించిన పదమూడు సమ్మేళనాలలో పది, యాంటీబయాటిక్-నిరోధక మెథిసిలిన్-నిరోధక స్టెఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA)కు వ్యతిరేకంగా సామర్థ్యాన్ని చూపించాయి. అందువల్ల, మరిన్ని యాంటీబయాటిక్-నిరోధక వ్యాధికారకాలతో (ముఖ్యంగా వ్యాధికారక గ్రామ్-పాజిటివ్ మరియు గ్రామ్-నెగటివ్ బ్యాక్టీరియాలను కలిగి ఉన్న స్థానిక ఐసోలేట్‌లు) మరియు వ్యాధికారక ఈస్ట్‌లతో తదుపరి స్క్రీనింగ్ చేయాలని, అలాగే ప్రతి సమ్మేళనం యొక్క భద్రతను అంచనా వేయడానికి సైటోటాక్సిక్ పరీక్ష చేయాలని సిఫార్సు చేయబడింది.
మెథిసిలిన్-నిరోధక స్టాఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA)లో పెన్సిలిన్-బైండింగ్ ప్రోటీన్ 2a (PBP2a) నిరోధకాలుగా సంశ్లేషణ చేయబడిన సమ్మేళనాల సామర్థ్యాన్ని అంచనా వేయడానికి మాలిక్యులర్ డాకింగ్ అధ్యయనాలు నిర్వహించబడ్డాయి. PBP2a అనేది బాక్టీరియా కణ గోడ జీవసంశ్లేషణలో పాల్గొనే ఒక కీలకమైన ఎంజైమ్, మరియు ఈ ఎంజైమ్‌ను నిరోధించడం కణ గోడ ఏర్పడటానికి ఆటంకం కలిగిస్తుంది, చివరికి బాక్టీరియా లైసిస్ మరియు కణ మరణానికి దారితీస్తుంది¹. డాకింగ్ ఫలితాలు పట్టిక 4లో ఇవ్వబడ్డాయి మరియు అనుబంధ డేటా ఫైల్‌లో మరింత వివరంగా వివరించబడ్డాయి, మరియు ఈ ఫలితాలు అనేక సమ్మేళనాలు PBP2a కోసం, ముఖ్యంగా Lys 273, Lys 316, మరియు Arg 298 వంటి కీలక క్రియాశీల సైట్ అవశేషాల కోసం బలమైన బైండింగ్ అనుబంధాన్ని ప్రదర్శించాయని చూపిస్తున్నాయి. హైడ్రోజన్ బంధం మరియు π-స్టాకింగ్‌తో సహా పరస్పర చర్యలు, సహ-స్ఫటికీకరించబడిన క్వినాజోలినోన్ లిగాండ్ (CCL) యొక్క పరస్పర చర్యలను చాలా పోలి ఉన్నాయి, ఇది ఈ సమ్మేళనాలకు శక్తివంతమైన నిరోధకాలుగా సామర్థ్యం ఉందని సూచిస్తుంది.
మాలిక్యులర్ డాకింగ్ డేటా, ఇతర గణన పారామితులతో పాటు, ఈ సమ్మేళనాల యొక్క గమనించిన యాంటీ బాక్టీరియల్ చర్యకు PBP2a నిరోధం కీలకమైన యంత్రాంగం అని బలంగా సూచించింది. డాకింగ్ స్కోర్‌లు మరియు రూట్ మీన్ స్క్వేర్ డీవియేషన్ (RMSD) విలువలు బైండింగ్ అఫినిటీ మరియు స్థిరత్వాన్ని మరింతగా వెల్లడించి, ఈ పరికల్పనకు మద్దతునిచ్చాయి. పట్టిక 4లో చూపిన విధంగా, అనేక సమ్మేళనాలు మంచి బైండింగ్ అఫినిటీని చూపినప్పటికీ, కొన్ని సమ్మేళనాలు (ఉదాహరణకు, 7, 9, 10, మరియు 14) కో-క్రిస్టలైజ్డ్ లిగాండ్ కంటే అధిక డాకింగ్ స్కోర్‌లను కలిగి ఉన్నాయి, ఇది అవి PBP2a యొక్క యాక్టివ్ సైట్ అవశేషాలతో బలమైన పరస్పర చర్యలను కలిగి ఉండవచ్చని సూచిస్తుంది. అయితే, అత్యంత జీవక్రియాశీల సమ్మేళనాలు 6 మరియు 13b ఇతర లిగాండ్‌లతో పోలిస్తే కొద్దిగా తక్కువ డాకింగ్ స్కోర్‌లను (వరుసగా -5.98 మరియు -5.63) చూపించాయి. బైండింగ్ అఫినిటీని అంచనా వేయడానికి డాకింగ్ స్కోర్‌లను ఉపయోగించగలిగినప్పటికీ, యాంటీ బాక్టీరియల్ చర్యను నిర్ణయించడంలో ఇతర కారకాలు (ఉదాహరణకు, లిగాండ్ స్థిరత్వం మరియు జీవ పర్యావరణంలోని మాలిక్యులర్ పరస్పర చర్యలు) కూడా కీలక పాత్ర పోషిస్తాయని ఇది సూచిస్తుంది. ముఖ్యంగా, సంశ్లేషణ చేయబడిన అన్ని సమ్మేళనాల RMSD విలువలు 2 Å కంటే తక్కువగా ఉన్నాయి, ఇది వాటి డాకింగ్ పోజ్‌లు సహ-స్ఫటికీకరించబడిన లిగాండ్ యొక్క బంధన ఆకృతితో నిర్మాణాత్మకంగా స్థిరంగా ఉన్నాయని నిర్ధారిస్తుంది, ఇంకా శక్తివంతమైన PBP2a నిరోధకాలుగా వాటి సామర్థ్యాన్ని బలపరుస్తుంది.
డాకింగ్ స్కోర్‌లు మరియు RMS విలువలు విలువైన అంచనాలను అందించినప్పటికీ, ఈ డాకింగ్ ఫలితాలకు మరియు సూక్ష్మజీవనాశక చర్యకు మధ్య ఉన్న సంబంధం మొదటి చూపులో ఎల్లప్పుడూ స్పష్టంగా ఉండదు. సూక్ష్మజీవనాశక చర్యను ప్రభావితం చేసే ఒక కీలక అంశంగా PBP2a నిరోధం బలంగా సమర్థించబడినప్పటికీ, అనేక వ్యత్యాసాలు ఇతర జీవ లక్షణాలు కూడా ముఖ్యమైన పాత్ర పోషిస్తాయని సూచిస్తున్నాయి. సమ్మేళనాలు 7, 9, 10 మరియు 14తో పోలిస్తే తక్కువ డాకింగ్ స్కోర్‌లు ఉన్నప్పటికీ, సమ్మేళనాలు 6 మరియు 13b అత్యధిక సూక్ష్మజీవనాశక చర్యను ప్రదర్శించాయి. ఇవి రెండూ 4 సెం.మీ. నిరోధక మండల వ్యాసాన్ని మరియు అత్యల్ప MIC (9.7 μg/100 μL) మరియు MBC (78.125 μg/100 μL) విలువలను కలిగి ఉన్నాయి. ఇది సూక్ష్మజీవనాశక చర్యకు PBP2a నిరోధం దోహదపడినప్పటికీ, ద్రావణీయత, జీవ లభ్యత మరియు బాక్టీరియా వాతావరణంలో పరస్పర చర్యల గతిశీలత వంటి అంశాలు కూడా మొత్తం చర్యను ప్రభావితం చేస్తాయని సూచిస్తుంది. పటం 11 వాటి డాకింగ్ పోజ్‌లను చూపిస్తుంది, ఇది రెండు సమ్మేళనాలు, సాపేక్షంగా తక్కువ బైండింగ్ స్కోర్‌లతో ఉన్నప్పటికీ, PBP2a యొక్క కీలక అవశేషాలతో సంకర్షణ చెందగలవని, తద్వారా నిరోధక సంక్లిష్టాన్ని స్థిరీకరించగలవని సూచిస్తుంది. మాలిక్యులర్ డాకింగ్ PBP2a నిరోధకతపై ముఖ్యమైన అంతర్దృష్టులను అందిస్తున్నప్పటికీ, ఈ సమ్మేళనాల యొక్క వాస్తవ-ప్రపంచ సూక్ష్మజీవనాశక ప్రభావాలను పూర్తిగా అర్థం చేసుకోవడానికి ఇతర జీవసంబంధ కారకాలను కూడా పరిగణనలోకి తీసుకోవాలని ఇది నొక్కి చెబుతుంది.
PBP2a (PDB ID: 4CJN) యొక్క స్ఫటిక నిర్మాణాన్ని ఉపయోగించి, మెథిసిలిన్-రెసిస్టెంట్ స్టాఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA) యొక్క పెన్సిలిన్-బైండింగ్ ప్రోటీన్ 2a (PBP2a) తో డాక్ చేయబడిన అత్యంత చురుకైన సమ్మేళనాలు 6 మరియు 13b యొక్క 2D మరియు 3D ఇంటరాక్షన్ మ్యాప్‌లు నిర్మించబడ్డాయి. ఈ మ్యాప్‌లు, తిరిగి డాక్ చేయబడిన కో-క్రిస్టలైజ్డ్ క్వినాజోలినోన్ లిగాండ్ (CCL) తో ఈ సమ్మేళనాల పరస్పర చర్యల నమూనాలను పోల్చి చూస్తాయి, హైడ్రోజన్ బంధం, π-స్టాకింగ్ మరియు అయానిక పరస్పర చర్యల వంటి కీలకమైన పరస్పర చర్యలను హైలైట్ చేస్తాయి.
సమ్మేళనం 7 విషయంలో కూడా ఇదే విధమైన నమూనా గమనించబడింది, ఇది సమ్మేళనం 10 వలె సాపేక్షంగా అధిక డాకింగ్ స్కోరును (-6.32) మరియు అదే విధమైన నిరోధక మండల వ్యాసాన్ని (3.9 సెం.మీ.) చూపించింది. అయితే, దీని MIC (39.08 μg/100 μL) మరియు MBC (39.06 μg/100 μL) గణనీయంగా ఎక్కువగా ఉన్నాయి, ఇది యాంటీ బాక్టీరియల్ ప్రభావాన్ని ప్రదర్శించడానికి అధిక సాంద్రతలు అవసరమని సూచిస్తుంది. డాకింగ్ అధ్యయనాలలో సమ్మేళనం 7 బలమైన బంధన అనుబంధాన్ని చూపినప్పటికీ, జీవ లభ్యత, కణాల ద్వారా గ్రహించడం లేదా ఇతర భౌతిక రసాయన లక్షణాలు వంటి కారకాలు దాని జీవసంబంధమైన సామర్థ్యాన్ని పరిమితం చేయవచ్చని ఇది సూచిస్తుంది. సమ్మేళనం 7 బాక్టీరియా సంహారక లక్షణాలను చూపినప్పటికీ, సమ్మేళనాలు 6 మరియు 13b లతో పోలిస్తే బాక్టీరియా పెరుగుదలను నిరోధించడంలో ఇది తక్కువ ప్రభావవంతంగా ఉంది.
సమ్మేళనం 10 అత్యధిక డాకింగ్ స్కోరు (-6.40)తో మరింత స్పష్టమైన వ్యత్యాసాన్ని చూపింది, ఇది PBP2aకు బలమైన బంధన సామర్థ్యాన్ని సూచిస్తుంది. అయినప్పటికీ, దాని నిరోధక మండల వ్యాసం (3.9 సెం.మీ.) సమ్మేళనం 7తో పోల్చదగినదిగా ఉంది, మరియు దాని MBC (312 μg/100 μL) సమ్మేళనాలు 6, 7, మరియు 13b కంటే గణనీయంగా ఎక్కువగా ఉంది, ఇది బలహీనమైన బాక్టీరియా సంహారక చర్యను సూచిస్తుంది. మంచి డాకింగ్ అంచనాలు ఉన్నప్పటికీ, ద్రావణీయత, స్థిరత్వం, లేదా బాక్టీరియా పొర యొక్క పేలవమైన పారగమ్యత వంటి ఇతర పరిమిత కారకాల కారణంగా సమ్మేళనం 10 MRSAను చంపడంలో తక్కువ ప్రభావవంతంగా ఉందని ఇది సూచిస్తుంది. యాంటీ బాక్టీరియల్ చర్యలో PBP2a నిరోధం కీలక పాత్ర పోషిస్తున్నప్పటికీ, పరీక్షించిన సమ్మేళనాల మధ్య గమనించిన జీవసంబంధమైన చర్యలోని వ్యత్యాసాలను ఇది పూర్తిగా వివరించలేదనే అవగాహనకు ఈ ఫలితాలు మద్దతు ఇస్తున్నాయి. ఇందులో ఇమిడి ఉన్న యాంటీ బాక్టీరియల్ యంత్రాంగాలను పూర్తిగా స్పష్టం చేయడానికి మరిన్ని ప్రయోగాత్మక విశ్లేషణలు మరియు లోతైన జీవసంబంధమైన మూల్యాంకనాలు అవసరమని ఈ వ్యత్యాసాలు సూచిస్తున్నాయి.
పట్టిక 4 మరియు అనుబంధ డేటా ఫైల్‌లోని మాలిక్యులర్ డాకింగ్ ఫలితాలు, డాకింగ్ స్కోర్‌లు మరియు యాంటీమైక్రోబయల్ యాక్టివిటీ మధ్య ఉన్న సంక్లిష్ట సంబంధాన్ని స్పష్టం చేస్తున్నాయి. సమ్మేళనాలు 7, 9, 10, మరియు 14 కంటే సమ్మేళనాలు 6 మరియు 13b తక్కువ డాకింగ్ స్కోర్‌లను కలిగి ఉన్నప్పటికీ, అవి అత్యధిక యాంటీమైక్రోబయల్ యాక్టివిటీని ప్రదర్శిస్తాయి. వాటి ఇంటరాక్షన్ మ్యాప్‌లు (పటం 11లో చూపబడినవి) సూచించేదేమిటంటే, వాటి తక్కువ బైండింగ్ స్కోర్‌లు ఉన్నప్పటికీ, అవి PBP2a యొక్క కీలక అవశేషాలతో ముఖ్యమైన హైడ్రోజన్ బంధాలను మరియు π-స్టాకింగ్ ఇంటరాక్షన్‌లను ఏర్పరుస్తాయి. ఇవి ఎంజైమ్-ఇన్హిబిటర్ కాంప్లెక్స్‌ను జీవశాస్త్రపరంగా ప్రయోజనకరమైన రీతిలో స్థిరీకరించగలవు. 6 మరియు 13b యొక్క సాపేక్షంగా తక్కువ డాకింగ్ స్కోర్‌లు ఉన్నప్పటికీ, వాటి మెరుగైన యాంటీమైక్రోబయల్ యాక్టివిటీ సూచించేదేమిటంటే, ఇన్హిబిటర్ సామర్థ్యాన్ని అంచనా వేసేటప్పుడు డాకింగ్ డేటాతో పాటు ద్రావణీయత, స్థిరత్వం మరియు సెల్యులార్ అప్‌టేక్ వంటి ఇతర లక్షణాలను కూడా పరిగణనలోకి తీసుకోవాలి. ఇది కొత్త సమ్మేళనాల చికిత్సా సామర్థ్యాన్ని కచ్చితంగా అంచనా వేయడానికి, డాకింగ్ అధ్యయనాలను ప్రయోగాత్మక యాంటీమైక్రోబయల్ విశ్లేషణతో కలపడం యొక్క ప్రాముఖ్యతను స్పష్టం చేస్తుంది.
ఈ ఫలితాలు నొక్కిచెబుతున్నదేమిటంటే, మాలిక్యులర్ డాకింగ్ అనేది బైండింగ్ అఫినిటీని అంచనా వేయడానికి మరియు నిరోధకత యొక్క సంభావ్య యంత్రాంగాలను గుర్తించడానికి ఒక శక్తివంతమైన సాధనం అయినప్పటికీ, యాంటీమైక్రోబయల్ సామర్థ్యాన్ని నిర్ధారించడానికి కేవలం దానిపై మాత్రమే ఆధారపడకూడదు. మాలిక్యులర్ డేటా సూచిస్తున్నదేమిటంటే, PBP2a నిరోధకత అనేది యాంటీమైక్రోబయల్ చర్యను ప్రభావితం చేసే ఒక కీలకమైన అంశం, కానీ జీవసంబంధ చర్యలోని మార్పులు సూచిస్తున్నదేమిటంటే, చికిత్సా సామర్థ్యాన్ని పెంచడానికి ఇతర భౌతిక-రసాయన మరియు ఫార్మకోకైనటిక్ లక్షణాలను ఆప్టిమైజ్ చేయాలి. భవిష్యత్ అధ్యయనాలు, బయోఅవైలబిలిటీ మరియు సెల్యులార్ అప్‌టేక్‌ను మెరుగుపరచడానికి సమ్మేళనాలు 7 మరియు 10 యొక్క రసాయన నిర్మాణాన్ని ఆప్టిమైజ్ చేయడంపై దృష్టి పెట్టాలి, తద్వారా బలమైన డాకింగ్ పరస్పర చర్యలు వాస్తవ యాంటీమైక్రోబయల్ చర్యగా మారేలా నిర్ధారించుకోవాలి. ఈ సమ్మేళనాలు PBP2a నిరోధకాలుగా ఎలా పనిచేస్తాయనే దానిపై మన అవగాహనను మరింత పెంచుకోవడానికి మరియు మరింత ప్రభావవంతమైన యాంటీమైక్రోబయల్ ఏజెంట్లను అభివృద్ధి చేయడానికి, అదనపు బయోఅస్సేలు మరియు స్ట్రక్చర్-యాక్టివిటీ రిలేషన్‌షిప్ (SAR) విశ్లేషణతో సహా తదుపరి అధ్యయనాలు చాలా కీలకం.
3-(ఆంథ్రాసెన్-9-యిల్)-2-సైనోయాక్రిలోయిల్ క్లోరైడ్ 4 నుండి సంశ్లేషణ చేయబడిన సమ్మేళనాలు వివిధ స్థాయిలలో సూక్ష్మజీవనాశక క్రియాశీలతను ప్రదర్శించాయి, అనేక సమ్మేళనాలు మెథిసిలిన్-నిరోధక స్టెఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA) యొక్క గణనీయమైన నిరోధాన్ని కనబరిచాయి. నిర్మాణం-క్రియాశీలత సంబంధం (SAR) విశ్లేషణ ఈ సమ్మేళనాల సూక్ష్మజీవనాశక సామర్థ్యానికి ఆధారమైన కీలక నిర్మాణ లక్షణాలను వెల్లడించింది.
యాంటీమైక్రోబయల్ చర్యను మెరుగుపరచడానికి ఆక్రిలోనైట్రైల్ మరియు ఆంత్రాసీన్ సమూహాలు రెండింటి ఉనికి కీలకమని నిరూపించబడింది. ఆక్రిలోనైట్రైల్‌లోని అత్యంత చురుకైన నైట్రైల్ సమూహం బాక్టీరియా ప్రోటీన్‌లతో పరస్పర చర్యలను సులభతరం చేయడానికి అవసరం, తద్వారా సమ్మేళనం యొక్క యాంటీమైక్రోబయల్ లక్షణాలకు దోహదపడుతుంది. ఆక్రిలోనైట్రైల్ మరియు ఆంత్రాసీన్ రెండింటినీ కలిగి ఉన్న సమ్మేళనాలు స్థిరంగా బలమైన యాంటీమైక్రోబయల్ ప్రభావాలను ప్రదర్శించాయి. ఆంత్రాసీన్ సమూహం యొక్క ఆరోమాటిసిటీ ఈ సమ్మేళనాలను మరింత స్థిరీకరించింది, వాటి జీవసంబంధ కార్యకలాపాలను మెరుగుపరిచే అవకాశం ఉంది.
హెటెరోసైక్లిక్ వలయాలను ప్రవేశపెట్టడం అనేక ఉత్పన్నాల యొక్క యాంటీ బాక్టీరియల్ సామర్థ్యాన్ని గణనీయంగా మెరుగుపరిచింది. ముఖ్యంగా, బెంజోథయాజోల్ ఉత్పన్నం 13b మరియు అక్రిల్‌హైడ్రాజైడ్ ఉత్పన్నం 6 సుమారు 4 సెం.మీ. నిరోధక మండలంతో అత్యధిక యాంటీ బాక్టీరియల్ క్రియాశీలతను చూపించాయి. ఈ హెటెరోసైక్లిక్ ఉత్పన్నాలు మరింత ముఖ్యమైన జీవసంబంధ ప్రభావాలను చూపించాయి, ఇది యాంటీ బాక్టీరియల్ ప్రభావాలలో హెటెరోసైక్లిక్ నిర్మాణం కీలక పాత్ర పోషిస్తుందని సూచిస్తుంది. అదేవిధంగా, సమ్మేళనం 9లోని పైరిమిడిన్‌థయోన్, సమ్మేళనం 10లోని థయోపైరజోల్, మరియు సమ్మేళనం 11లోని టెట్రాజైన్ వలయం సమ్మేళనాల యొక్క యాంటీ బాక్టీరియల్ లక్షణాలకు దోహదపడ్డాయి, ఇది హెటెరోసైక్లిక్ మార్పు యొక్క ప్రాముఖ్యతను మరింతగా నొక్కి చెబుతుంది.
సంశ్లేషణ చేయబడిన సమ్మేళనాలలో, 6 మరియు 13b వాటి అద్భుతమైన యాంటీ బాక్టీరియల్ కార్యకలాపాలకు ప్రత్యేకంగా నిలిచాయి. సమ్మేళనం 6 యొక్క కనిష్ట నిరోధక గాఢత (MIC) 9.7 μg/100 μL, మరియు కనిష్ట బాక్టీరిసైడల్ గాఢత (MBC) 78.125 μg/100 μLగా ఉంది, ఇది మెథిసిలిన్-రెసిస్టెంట్ స్టెఫిలోకాకస్ ఆరియస్ (MRSA)ను నిర్మూలించడంలో దాని అద్భుతమైన సామర్థ్యాన్ని హైలైట్ చేస్తుంది. అదేవిధంగా, సమ్మేళనం 13b 4 సెం.మీ. నిరోధక మండలాన్ని మరియు తక్కువ MIC మరియు MBC విలువలను కలిగి ఉంది, ఇది దాని శక్తివంతమైన యాంటీ బాక్టీరియల్ కార్యకలాపాన్ని నిర్ధారిస్తుంది. ఈ ఫలితాలు ఈ సమ్మేళనాల జీవసామర్థ్యాన్ని నిర్ణయించడంలో అక్రిలోహైడ్రజైడ్ మరియు బెంజోథియాజోల్ ఫంక్షనల్ గ్రూపుల కీలక పాత్రలను హైలైట్ చేస్తాయి.
దీనికి విరుద్ధంగా, సమ్మేళనాలు 7, 10, మరియు 14 3.65 నుండి 3.9 సెం.మీ.ల పరిధిలో నిరోధక మండలాలతో మధ్యస్థ యాంటీ బాక్టీరియల్ చర్యను ప్రదర్శించాయి. వాటి సాపేక్షంగా అధిక MIC మరియు MBC విలువలు ప్రతిబింబించినట్లుగా, బ్యాక్టీరియాను పూర్తిగా చంపడానికి ఈ సమ్మేళనాలకు అధిక గాఢతలు అవసరమయ్యాయి. ఈ సమ్మేళనాలు, సమ్మేళనాలు 6 మరియు 13b కంటే తక్కువ చురుకుగా ఉన్నప్పటికీ, అవి ఇప్పటికీ గణనీయమైన యాంటీ బాక్టీరియల్ సామర్థ్యాన్ని చూపించాయి. ఇది, హెటెరోసైక్లిక్ రింగ్‌లోకి అక్రిలోనైట్రైల్ మరియు ఆంత్రాసీన్ భాగాలను చేర్చడం వాటి యాంటీ బాక్టీరియల్ ప్రభావానికి దోహదపడుతుందని సూచిస్తుంది.
ఈ సమ్మేళనాలు విభిన్నమైన కార్యాచరణ విధానాలను కలిగి ఉంటాయి, కొన్ని బాక్టీరియాను చంపే గుణాలను ప్రదర్శిస్తే, మరికొన్ని బాక్టీరియా పెరుగుదలను నిరోధించే ప్రభావాలను చూపుతాయి. సమ్మేళనాలు 7, 11, 13a, మరియు 15 బాక్టీరియాను చంపేవి మరియు బాక్టీరియాను పూర్తిగా చంపడానికి తక్కువ గాఢతలు అవసరం. దీనికి విరుద్ధంగా, సమ్మేళనాలు 6, 13b, మరియు 14 బాక్టీరియా పెరుగుదలను నిరోధించేవి మరియు తక్కువ గాఢతలలో బాక్టీరియా పెరుగుదలను నిరోధించగలవు, కానీ బాక్టీరియాను పూర్తిగా చంపడానికి అధిక గాఢతలు అవసరం.
మొత్తం మీద, గణనీయమైన యాంటీ బాక్టీరియల్ చర్యను సాధించడానికి ఆక్రిలోనైట్రైల్ మరియు ఆంత్రాసీన్ భాగాలను, అలాగే హెటెరోసైక్లిక్ నిర్మాణాలను ప్రవేశపెట్టడం యొక్క ప్రాముఖ్యతను నిర్మాణం-చర్య సంబంధ విశ్లేషణ హైలైట్ చేస్తుంది. ఈ ఫలితాలు సూచిస్తున్నదేమిటంటే, ఈ నిర్మాణ భాగాలను ఆప్టిమైజ్ చేయడం మరియు ద్రావణీయతను, పొర పారగమ్యతను మెరుగుపరచడానికి మరిన్ని మార్పులను అన్వేషించడం వలన మరింత ప్రభావవంతమైన యాంటీ-MRSA మందుల అభివృద్ధికి దారితీయవచ్చు.
అన్ని కారకాలు మరియు ద్రావకాలు ప్రామాణిక పద్ధతులను (ఎల్ గోమ్హౌరియా, ఈజిప్ట్) ఉపయోగించి శుద్ధి చేయబడి, ఎండబెట్టబడ్డాయి. ద్రవీభవన స్థానాలను గాలెన్‌క్యాంప్ ఎలక్ట్రానిక్ ద్రవీభవన స్థాన ఉపకరణాన్ని ఉపయోగించి నిర్ధారించారు మరియు వాటిని ఎటువంటి సవరణ లేకుండా నివేదించారు. ఐన్ షామ్స్ విశ్వవిద్యాలయం, సైన్స్ ఫ్యాకల్టీ, రసాయనశాస్త్ర విభాగంలో, థర్మో ఎలక్ట్రాన్ నికోలెట్ iS10 FTIR స్పెక్ట్రోమీటర్ (థర్మో ఫిషర్ సైంటిఫిక్, వాల్థమ్, MA, USA) పై పొటాషియం బ్రోమైడ్ (KBr) గుళికలను ఉపయోగించి పరారుణ (IR) వర్ణపటాలను (cm⁻1) నమోదు చేశారు.
1H NMR స్పెక్ట్రాలను 300 MHz వద్ద GEMINI NMR స్పెక్ట్రోమీటర్ (GEMINI మాన్యుఫ్యాక్చరింగ్ & ఇంజనీరింగ్, అనహైమ్, CA, USA) మరియు BRUKER 300 MHz NMR స్పెక్ట్రోమీటర్ (BRUKER మాన్యుఫ్యాక్చరింగ్ & ఇంజనీరింగ్, Inc.) ఉపయోగించి పొందబడ్డాయి. టెట్రామిథైల్‌సిలేన్ (TMS)ను డ్యూటరేటెడ్ డైమిథైల్ సల్ఫాక్సైడ్ (DMSO-d₆)తో అంతర్గత ప్రమాణంగా ఉపయోగించారు. NMR కొలతలు ఈజిప్ట్‌లోని గిజాలో ఉన్న కైరో విశ్వవిద్యాలయం, ఫ్యాకల్టీ ఆఫ్ సైన్స్‌లో నిర్వహించబడ్డాయి. పెర్కిన్-ఎల్మర్ 2400 ఎలిమెంటల్ అనలైజర్‌ను ఉపయోగించి మూలక విశ్లేషణ (CHN) నిర్వహించబడింది మరియు పొందిన ఫలితాలు లెక్కించిన విలువలతో బాగా సరిపోలుతున్నాయి.
ఆమ్లం 3 (5 mmol) మరియు థయోనిల్ క్లోరైడ్ (5 ml) మిశ్రమాన్ని 65 °C వద్ద వాటర్ బాత్‌లో 4 గంటల పాటు వేడి చేశారు. తగ్గించిన పీడనం కింద స్వేదనం ద్వారా అదనపు థయోనిల్ క్లోరైడ్‌ను తొలగించారు. ఫలితంగా వచ్చిన ఎరుపు రంగు ఘనపదార్థాన్ని సేకరించి, తదుపరి శుద్ధి చేయకుండానే ఉపయోగించారు. ద్రవీభవన స్థానం: 200-202 °C, దిగుబడి: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, హెటెరోఅరోమాటైజేషన్). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH ఆంత్రాసీన్), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. విశ్లేషకుడు. C18H10ClNO (291.73) కోసం లెక్కించబడినది: C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. కనుగొనబడినది: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
0°C వద్ద, 4 (2 mmol, 0.7 గ్రా) ను నిర్జల డయాక్సేన్ (20 ml) లో కరిగించి, హైడ్రాజీన్ హైడ్రేట్ (2 mmol, 0.16 ml, 80%) ను చుక్కల చుక్కలుగా కలుపుతూ 1 గంట పాటు కలియబెట్టారు. అవక్షేపంగా ఏర్పడిన ఘనపదార్థాన్ని వడపోత ద్వారా సేకరించి, ఇథనాల్ నుండి పునఃస్ఫటికీకరణ చేసి సమ్మేళనం 6 ను పొందారు.
ఆకుపచ్చ స్ఫటికాలు, ద్రవీభవన స్థానం 190-192℃, దిగుబడి 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, మార్పిడి చెందగలది), 7.69-8.51 (m, 18H, హెటెరోఅరోమాటిక్), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); C33H21N3O (475.53) కొరకు లెక్కించబడిన విలువ: C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. కనుగొనబడినది: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
4 (2 mmol, 0.7 గ్రా) ను 20 ml నిర్జల డయాక్సేన్ ద్రావణంలో (కొన్ని చుక్కల ట్రైఇథైలమైన్ కలిపి) కరిగించి, ఫినైల్‌హైడ్రాజైన్/2-అమినోపైరిడిన్ (2 mmol) ను జోడించి, గది ఉష్ణోగ్రత వద్ద వరుసగా 1 మరియు 2 గంటల పాటు కలపండి. చర్య మిశ్రమాన్ని మంచు లేదా నీటిలో పోసి, విలీన హైడ్రోక్లోరిక్ ఆమ్లంతో ఆమ్లీకరించండి. వేరు చేయబడిన ఘనపదార్థాన్ని వడపోసి, 7 ను పొందడానికి ఇథనాల్ నుండి పునఃస్ఫటికీకరించి, 8 ను పొందడానికి బెంజీన్ నుండి పునఃస్ఫటికీకరించండి.
ఆకుపచ్చ స్ఫటికాలు, ద్రవీభవన స్థానం 160-162℃, దిగుబడి 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, మార్పిడి చెందగలది), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, హెటెరోఅరోమాటిక్); C42H26N4O2 (618.68) కొరకు లెక్కించబడిన విలువ: C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. కనుగొనబడినది: C, 81.96; H, 3.91; N, 8.91%.
4 (2 mmol, 0.7 గ్రా)ను 20 ml నిర్జల డయాక్సేన్ ద్రావణంలో (కొన్ని చుక్కల ట్రైఇథైలమైన్‌తో కలిపి) కరిగించి, 2-అమినోపైరిడిన్ (2 mmol, 0.25 గ్రా)ను జోడించి, ఆ మిశ్రమాన్ని గది ఉష్ణోగ్రత వద్ద 2 గంటల పాటు కలియబెట్టారు. చర్య మిశ్రమాన్ని మంచు నీటిలో పోసి, విలీన హైడ్రోక్లోరిక్ ఆమ్లంతో ఆమ్లీకరించారు. ఏర్పడిన అవక్షేపాన్ని వడపోసి, బెంజీన్ నుండి పునఃస్ఫటికీకరించగా, 146-148 °C ద్రవీభవన స్థానం మరియు 82.5% దిగుబడితో 8 యొక్క ఆకుపచ్చ స్ఫటికాలు లభించాయి; పరారుణ వర్ణపటం (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, మార్పిడి చెందగలది), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, హెటెరోఅరోమాటైజేషన్); C23H15N3O (348.38) కొరకు లెక్కించబడినది: C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. కనుగొనబడినది: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
సమ్మేళనం 4 (2 mmol, 0.7 గ్రా)ను 20 ml పొడి డయాక్సేన్‌లో (కొన్ని చుక్కల ట్రైఇథైలమైన్ మరియు 2 mmol థియోయూరియా/సెమికార్బజైడ్ కలిపి) కరిగించి, 2 గంటల పాటు రిఫ్లక్స్ కింద వేడి చేశారు. ద్రావణిని వాక్యూమ్‌లో ఆవిరి చేశారు. మిగిలిన పదార్థాన్ని డయాక్సేన్ నుండి పునఃస్ఫటికీకరణ చేసి ఒక మిశ్రమాన్ని పొందారు.